腫瘤模型專題

1、腫瘤模型專題1.最新的藥效學(xué)指導(dǎo)原則要求化藥臨床前進(jìn)行至少5種人源腫瘤的體內(nèi)抗癌活性評(píng)價(jià)，以確定藥效及抗瘤譜。2.瘤株對(duì)藥物的敏感性通過(guò)體外篩選可以說(shuō)明，而體內(nèi)評(píng)價(jià)更大程度上是考慮藥物經(jīng)體內(nèi)吸收、分布、代謝之后的活性，由于目前的腫瘤模型多采用皮下接種，并不能完全反映藥物的組織分布對(duì)其影響，所以感覺(jué)這種要求就顯得不是很必要。注解：體內(nèi)的敏感性不是僅考慮吸收分布代謝的影響，一些樣品，體外活性都是不錯(cuò)的，體內(nèi)甚至是瘤內(nèi)直接注射給到很高劑量都沒(méi)

2、有效果，腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)和體外的生存環(huán)境差別很大，體外模擬的生存環(huán)境完全不能體現(xiàn)出體內(nèi)的狀態(tài)。3.皮下接種是一個(gè)目前能找到的最好的權(quán)宜之計(jì)了，實(shí)際上，SFDA明確表示，鼓勵(lì)原位腫瘤模型，但是由于技術(shù)的原因，很多瘤株都無(wú)法實(shí)現(xiàn)。而皮下模型有它的一系列優(yōu)點(diǎn)：穩(wěn)定，便于觀察，易于構(gòu)建，易于控制等等，能夠在一定程度上反映藥物經(jīng)過(guò)體內(nèi)過(guò)程的療效，所以目前只能用它來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)。4.實(shí)際上原位腫瘤模型仍然不能很好的反映臨床腫瘤的特點(diǎn)，目前能夠預(yù)見(jiàn)得到最好

3、的模型應(yīng)該是經(jīng)過(guò)基因修飾（轉(zhuǎn)基因等）的能夠集中比較均勻的自發(fā)模型，這才是和臨床最接近的腫瘤模型?？科?nèi)會(huì)與皮膚強(qiáng)烈粘連，靠肌肉會(huì)與肌肉強(qiáng)烈粘連，而且不要太靠腋窩里面，可以往尾部靠一些，也可以稍微的往背部靠一點(diǎn)，不要往腹部靠，容易使腫瘤被墊料磨爛。10.LD50是毒理中的半數(shù)致死量，ED50是體外試驗(yàn)中的半數(shù)有效量，一般體內(nèi)實(shí)驗(yàn)沒(méi)有類似的指標(biāo)，如果想比較幾個(gè)類似物的藥效還是做量效曲線比較好。11.劑量設(shè)置應(yīng)該按照LD10(10%致死劑量，

4、也叫最大耐受劑量）來(lái)分組，一般分別采用12LD1014LD1017LD10或110LD但最大劑量不得超過(guò)LD10。這里面還得考慮ED50，LD10與ED50的劑量相差越大越好。用LD50作為標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置劑量是不現(xiàn)實(shí)的，因?yàn)閯?dòng)物實(shí)驗(yàn)是不可能允許10%以上動(dòng)物死亡的。12.說(shuō)到療效的比較，如只是發(fā)文章，比較不同基團(tuán)之間可能對(duì)母體抑瘤率的影響，一般做做體外試驗(yàn)，比一比大家的IC50就好了，不太做體內(nèi)。如是真正的篩藥，我個(gè)人有些觀點(diǎn)：這個(gè)不是孤立起

5、來(lái)看某個(gè)或者某幾個(gè)劑量下誰(shuí)比誰(shuí)的抑瘤率高。主要要看誰(shuí)更具有可開(kāi)發(fā)性。首先，要考慮它的毒性以及治療窗口治療窗口的大小，通俗的說(shuō)，就是這個(gè)要在發(fā)揮療效的劑量下，毒性是否大？比如A藥，10mg抑瘤率有50%，但是體重下降了20%而B(niǎo)藥，10mg的時(shí)候根本無(wú)效，30mg的時(shí)候有40%的抑瘤率，60mg的時(shí)候抑瘤率高達(dá)80%，而且體重幾乎沒(méi)有下降，這個(gè)時(shí)候A藥與B藥如何比較？特別如果是公司篩選新藥，還要考慮成本，病人可接受度（動(dòng)物上的有效劑量換算