注射劑無(wú)菌保證工藝研究及評(píng)價(jià)的原則要求

1、注射劑無(wú)菌保證工藝研究及評(píng)價(jià)的原則要求注射劑無(wú)菌保證工藝是指為實(shí)現(xiàn)規(guī)定的無(wú)菌保證水平所采取的經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證后的滅菌（無(wú)菌）生產(chǎn)工藝。目前，注射劑的無(wú)菌保證工藝主要有兩種：1.終端滅菌工藝：在控制微生物污染量的基礎(chǔ)上，在藥品灌封后，通過(guò)濕熱滅菌方式除菌。一般來(lái)說(shuō)，本方法成本低，無(wú)菌保證水平高，適宜于大容量注射劑和小容量注射劑的滅菌。2.無(wú)菌生產(chǎn)工藝：在無(wú)菌系統(tǒng)環(huán)境下，通過(guò)除菌過(guò)濾法或無(wú)菌操作法，以防止污染為目的，消除導(dǎo)致污染的各種可能性來(lái)保

2、證無(wú)菌水平。一般來(lái)說(shuō)，由于本方法對(duì)環(huán)境系統(tǒng)的要求高，且影響無(wú)菌操作的因素多而使得無(wú)菌保證水平比終端滅菌工藝低。無(wú)菌生產(chǎn)工藝一般適宜于粉針劑，亦可適宜于臨床需要但不能進(jìn)行終端滅菌的小容量注射劑。由此，終端滅菌工藝和無(wú)菌生產(chǎn)工藝具有不同的系統(tǒng)要求、不同的除菌方法和不同的無(wú)菌保證結(jié)果。評(píng)價(jià)無(wú)菌保證工藝是否有效曾一度主要通過(guò)對(duì)終產(chǎn)品抽樣進(jìn)行無(wú)菌檢驗(yàn)來(lái)判斷；由于微生物在產(chǎn)品中的分布是不均勻的，且抽檢樣品的數(shù)量有限，故抽檢的結(jié)果不能真實(shí)代表整批產(chǎn)品

3、的無(wú)菌狀態(tài)。國(guó)際上更為注重?zé)o菌保證工藝的設(shè)計(jì)是否合理、所用的設(shè)備與工藝是否經(jīng)過(guò)充分的驗(yàn)證，在此基礎(chǔ)上，切實(shí)按照驗(yàn)證后的工藝進(jìn)行生產(chǎn)，這樣才能保證滅菌（無(wú)菌）工藝的可靠性。在業(yè)界，常用“無(wú)菌保證水平”（SterilityAssuranceLevelSAL）概念來(lái)評(píng)價(jià)滅菌（無(wú)菌）工藝的效果，SAL的定義為產(chǎn)品經(jīng)滅菌除菌后微生物殘存的概率。該值越小，表明產(chǎn)品中微生物存在的概率越小。為了保證注射劑的無(wú)菌安全性，國(guó)際上一致規(guī)定，采用濕熱滅菌法的S

4、AL不得大于106，即滅菌后微生物存活的概率不得大于百萬(wàn)分之一；而采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品，其SAL一般只能達(dá)到103，故僅限于臨床必需注射給藥而確實(shí)無(wú)法耐受終端滅菌的產(chǎn)品。無(wú)菌生產(chǎn)工藝只適用于粉針劑或部分小容量注射劑。一、注射劑劑型選擇的原則注射劑包括大容量注射劑（50ml以上）、小容量注射劑（20ml以下）以及粉針劑三種劑型。不同的劑型所采用的滅菌工藝可能不同，進(jìn)而會(huì)影響產(chǎn)品的SAL，因此在評(píng)價(jià)無(wú)菌保證工藝時(shí)，需首先評(píng)價(jià)劑型選擇的合理

5、性。在遵循劑型選擇一般原則的基礎(chǔ)上，從無(wú)菌保證水平的角度考慮，注射劑劑型選擇的一般原則如下：1首先要考慮被選劑型可采用的滅菌工藝的無(wú)菌保證水平的高低。原則上首選劑型應(yīng)能采用終端滅菌工藝（F0≥8），以保證SAL≤106。2對(duì)于有充分的依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工藝（F0≥8）且臨床必需注射給藥的品種，可考慮選擇采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的劑型。通常無(wú)菌生產(chǎn)工藝僅限于粉針劑或部分小容量注射劑。3注射劑中大容量注射劑、小容量注射劑和粉針劑之間的互改，

6、如無(wú)充分的依據(jù)，所改劑型的無(wú)菌保證水平不得低于原劑型。二、無(wú)菌保證工藝的技術(shù)要求1大容量注射劑（1）應(yīng)采取終端滅菌工藝，建議首選過(guò)度殺滅法（F0≥12），如產(chǎn)品不能耐受過(guò)度殺滅的條件，可考慮采用殘存概率法(8≤F012)，但均應(yīng)保證產(chǎn)品滅菌后的SAL不大于106。采用其它F0值小于8的終端滅菌條件的工藝，原則上不予認(rèn)可。（2）如產(chǎn)品不能耐受終端滅菌工藝條件，應(yīng)盡量?jī)?yōu)化處方工藝，以改善制劑的耐熱性。如確實(shí)無(wú)法耐受，則應(yīng)考慮選擇其他劑型，而

7、非大容量注射劑。（3）工藝驗(yàn)證：應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的滅菌工藝驗(yàn)證，部分驗(yàn)證工作可結(jié)合生產(chǎn)線(xiàn)驗(yàn)證一并進(jìn)行。主要包括以下試驗(yàn)：①滅菌前微生物污染水平測(cè)定，包括滅菌前產(chǎn)品中的污染菌及其耐熱性D值的測(cè)定；②熱穿透試驗(yàn)；③微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)：所用生物指示劑的耐熱性及數(shù)量應(yīng)對(duì)滅菌工藝構(gòu)成必要的挑戰(zhàn)，生物指示劑的耐熱性應(yīng)大于產(chǎn)品中常見(jiàn)污染菌的耐熱性。2粉針劑采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的粉針劑，應(yīng)能保證SAL不大于103。這主要依賴(lài)于無(wú)菌生產(chǎn)工藝是否嚴(yán)格按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理

8、規(guī)范（GMP）的要求進(jìn)行生產(chǎn)與驗(yàn)證。（1）凍干粉針劑凍干粉針劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證中的設(shè)備驗(yàn)證、環(huán)境監(jiān)測(cè)是凍干粉針劑生產(chǎn)線(xiàn)GMP要求的常規(guī)內(nèi)容；培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證是對(duì)設(shè)備、環(huán)境以及人員操作的一種系統(tǒng)驗(yàn)證，是判斷無(wú)菌保證水平的關(guān)鍵手段。常規(guī)的工藝驗(yàn)證試驗(yàn)包括：①培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證試驗(yàn)：最少在線(xiàn)灌裝三批，每批的批量詳見(jiàn)附表，每瓶產(chǎn)品均應(yīng)進(jìn)行無(wú)菌檢查，判斷該試驗(yàn)是否合格的標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)附表。②除菌過(guò)濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗(yàn)證試驗(yàn)：包括過(guò)濾系統(tǒng)相容性測(cè)試、過(guò)濾前后濾膜

9、完整性測(cè)試、濾膜的微生物截留量測(cè)試。（2）無(wú)菌分裝粉針劑無(wú)菌分裝粉針劑的質(zhì)量保證主要依賴(lài)于無(wú)菌生產(chǎn)線(xiàn)的基本條件和對(duì)生產(chǎn)工藝各環(huán)節(jié)嚴(yán)格的質(zhì)量控制。生產(chǎn)工藝的控制和驗(yàn)證要求對(duì)不同的無(wú)菌分裝產(chǎn)品是一致的。嚴(yán)格執(zhí)行GMP的有關(guān)要求，是無(wú)菌粉針劑生產(chǎn)的重要質(zhì)量保證。工藝驗(yàn)證工作主要為培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證試驗(yàn)。灌裝的批數(shù)、批量與合格標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)附表。對(duì)于同時(shí)申報(bào)無(wú)菌分裝用原料藥的產(chǎn)品，需關(guān)注原料藥精制、干燥、包裝應(yīng)在百級(jí)環(huán)境下進(jìn)行。如涉及無(wú)菌分裝用輔料，技術(shù)要

10、求同前。3小容量注射劑（1）應(yīng)首選終端滅菌工藝，相關(guān)技術(shù)要求同大容量注射劑。（2）如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌工藝的品種，且為臨床必需注射給藥的品種，可考慮采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝，相關(guān)技術(shù)要求同凍干粉針劑。（3）對(duì)于過(guò)濾除菌工藝同時(shí)采用了流通蒸汽輔助滅菌的品種，建議修改為終端滅菌工藝，技術(shù)要求同大容量注射劑；對(duì)確實(shí)無(wú)法采用終端滅菌工藝的品種，應(yīng)修改為無(wú)菌生產(chǎn)工藝，技術(shù)要求同凍干粉針劑。對(duì)于采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的小容量注射劑，生產(chǎn)線(xiàn)的驗(yàn)證