糖尿病微血管并發(fā)癥dkd腎病

1、從糖尿病微血管并發(fā)癥談血糖控制重要性--糖尿病腎病,糖尿病的危害,糖尿病腎病概論糖尿病腎病的防治糖尿病腎病的胰島素治療,目 錄,持續(xù)白蛋白尿 高血壓 進(jìn)行性腎功能減退 心血管并發(fā)癥的致殘率及死亡率高,糖尿病腎病是一個(gè)綜合征,1型糖尿病患者糖尿病腎病患病率33%～40%，2型患者糖尿病腎病患病率在20%左右；中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)會(huì)慢性并發(fā)癥研究組全國(guó)30個(gè)省市自治區(qū)，24000余例住院糖尿病患者 早期腎病 1

2、8.0% 腎臟病變總計(jì) 33.6%,糖尿病腎病流行病學(xué),糖尿病是導(dǎo)致ESRD的最主要病因（USA）,United States Renal Data System. Annual data report. 2000.,開始透析病人的主要診斷,糖尿病患者應(yīng)每年篩查DN。最初的篩查開始于:（1）1型糖尿病診斷后5年(A級(jí)證據(jù))； （2）2型糖尿病診斷確立后(B級(jí)證據(jù))。篩查應(yīng)包括: (1)在

3、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的尿標(biāo)本中測(cè)量尿白蛋白/肌 酐(ACR)比值(B級(jí)證據(jù))； (2)測(cè)量血清肌酐比值估計(jì)腎小球?yàn)V過率（GFR) (B級(jí)證據(jù))。接下來的3～6個(gè)月復(fù)查ACR, 2次ACR增加陽(yáng)性且排除尿路感染確診為微量白蛋白尿(B級(jí)證據(jù))：（1)微量白蛋白尿定義為ACR在30～300mg/g。(2)大量白蛋白尿定義為ACR>300mg/g。,糖尿病腎病的

4、篩查和診斷,(1)存在大量白蛋白尿(B級(jí)證據(jù))。(2)存在微量白蛋白尿，伴糖尿病視網(wǎng)膜病變(B級(jí)證據(jù))或1型糖尿病病程10年以上(A級(jí)證據(jù))。,在大多數(shù)糖尿病患者中，如果存在下列情況，DN應(yīng)歸因于糖尿病:,(1)缺乏糖尿病視網(wǎng)膜病變。(2)GFR迅速降低。(3)迅速增加的蛋白尿或腎病綜合征。(4)頑固性高血壓。(5)存在活動(dòng)性尿沉渣。(6)其他系統(tǒng)性疾病的癥狀或體征。(7)予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張

5、素受體拮抗劑(ARB)后在2～3個(gè)月內(nèi)GFR減少>30%,存在下列狀況時(shí)應(yīng)考慮DN的病因非糖尿病所致(B級(jí)證據(jù))：,Mogensen將1型DM腎損害分為5期，對(duì)2型DM腎損害也有參考價(jià)值。1型DM腎損害約每3～5年進(jìn)展一期，而2型DM進(jìn)展更快。1期 腎小球高灌注和肥大2期 結(jié)構(gòu)損害，GBM增厚3期 微量白蛋白尿4期 蛋白尿、高血壓、GFR下降5期 終末期腎衰,糖尿病腎病分期,糖尿病腎?、衿?高功能/腎肥大期,

6、腎臟肥大，RBF（腎血流量）、GFR增加 1型 GFR增加20%～40% 2型 GFR增加15%（Pima Indian），可能與年齡有關(guān)尿蛋白排泄率正常，應(yīng)激時(shí)（運(yùn)動(dòng)、血糖控制不良、發(fā) 熱、高血壓）增加血壓正常胰島素治療后，腎臟肥大、高灌注、高GFR可逆轉(zhuǎn)1型糖尿病GFR＞150～170ml/min者易發(fā)生糖尿病腎病,GFR的正常值：男（125±15）ml/min. 女（115±1

7、5）ml/min.,糖尿病腎病Ⅱ期-正常白蛋白尿期,GFR正?；蛟龈吣虻鞍着判孤剩║AE）正常，劇烈運(yùn)動(dòng)后可增高 病程大于2年者運(yùn)動(dòng)后UAE可明顯增加 病程小于2年者UAE無明顯增加血壓正常 基底膜增厚，系膜基質(zhì)增加,糖尿病腎?、笃?早期糖尿病腎病,糖尿病10年以上進(jìn)入早期糖尿病腎病固定的微量白蛋白尿（尿AER＞30mg/24h或＞20μg/min）腎小球和腎小管基底膜增厚，腎小球和腎小管上皮細(xì)胞肥

8、 大，系膜基質(zhì)增寬（最有意義），小動(dòng)脈壁玻璃樣變GFR升高或正常血壓可升高但仍在正常范圍（＜140/90mmHg），夜間血壓 不降5～7年后進(jìn)入第Ⅳ期,糖尿病腎病Ⅳ期- 臨床糖尿病腎病期（1）,糖尿病15年后大量白蛋白尿，尿AER＞300mg/24h或蛋白尿＞500mg/24h血壓升高腎組織呈彌漫性或結(jié)節(jié)性腎小球硬化，小管間質(zhì)纖維化和早期動(dòng)脈粥樣硬化GFR降低，血肌酐仍正常，腎功能進(jìn)行性減退,糖尿病腎病

9、Ⅳ期- 臨床糖尿病腎病期（2）,經(jīng)4-6年后發(fā)展至晚期糖尿病腎病（Ⅳ期）腎綜水平的蛋白尿明顯高血壓腎功能減退速度受血壓高和蛋白尿程度影響 未經(jīng)治療者，GFR下降速度約10-12ml/min/year 糾正代謝紊亂和降壓治療后，GFR下降速度約5.3- 5.7ml/min/year,糖尿病腎病Ⅳ期- 終末期腎功能衰竭,再經(jīng)1～3年發(fā)展至ESRD由于腎小球閉鎖，尿

10、蛋白可減少,基因背景糖代謝異常血流動(dòng)力學(xué)改變細(xì)胞因子的作用,糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制,基因背景,致病基因易感基因 ACE基因DD型和GLUT1基因XBa-I（-）等位基因與中國(guó)人糖尿病腎病的發(fā)生明顯相關(guān) 不同基因背景導(dǎo)致的鈉-鋰反轉(zhuǎn)運(yùn)體活性異常與糖尿病腎病的發(fā)生有關(guān),糖代謝異常,多元醇（山梨醇）代謝通路的激活蛋白激酶C（PKC）糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT1）,高血糖,細(xì)胞外液,,血漿

11、和系膜蛋白糖基化,膜選擇性,腎血流量,增生,,,水份(細(xì)胞間液),,,,,基底膜增厚,,微量白蛋白尿,,超濾過,,,,腎臟超負(fù)荷,,,,血流動(dòng)力學(xué)改變,全身高血壓影響腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)改變,細(xì)胞因子的作用（1）,腎小球血流動(dòng)力學(xué) 胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）、血 小板來源生長(zhǎng)因子（PDGF）細(xì)胞肥大 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）、IGF-1細(xì)胞外基質(zhì)代謝 TGF-β、IGF-1、PDGF,細(xì)胞因子

12、的作用（2）,細(xì)胞增殖 PDGF、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）胰島素信號(hào)傳遞 腫瘤壞死因子（TNF-α）、IGF-1細(xì)胞凋亡 TNF-α、TGF-β1,TGF-β1為細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的核心因子促使腎臟細(xì)胞肥大；增加系膜細(xì)胞胞外基質(zhì)產(chǎn)生；增加基質(zhì)降解酶抑制物活性、抑制基質(zhì)降解酶合成而減少細(xì)胞外基質(zhì)的降解,腎單位進(jìn)行性喪失過程中TGF-β介導(dǎo)的特異性細(xì)胞病理機(jī)制,糖尿病腎病概論糖尿病腎病的防治糖尿病腎病的

13、胰島素治療,控制高血糖治療高血壓控制高血脂飲食療法減少蛋白尿腎臟替代治療,DN的防治措施,控制高血糖,空腹血糖應(yīng)＜6.1mmol/L（110mg/dl） 餐后血糖應(yīng)＜8.0mmol/L（144mg/dl） 糖化血紅蛋白應(yīng)＜6.2%,從糖尿病發(fā)生起即應(yīng)認(rèn)真控制血糖靶目標(biāo)值如下：,控制高血壓,1型糖尿病患者的高血壓多系潛在的糖尿病腎病所致，通常在出現(xiàn)微量白蛋白尿后開始逐漸升高；2型糖尿病中約1/3患者在糖尿

14、病診斷之時(shí)已有高血壓，可能與糖尿病腎病、原發(fā)性高血壓、或其他繼發(fā)性因素如腎血管疾患等有關(guān),問 題,糖尿病腎病患者血壓控制在控制在120/80mmHg控制在130/80mmHg控制在140/90mmHg控制在125/75mmHg,1型糖尿病收縮壓＞140mmHg，腎功能下降速度為每年6%收縮壓＜140mmHg，腎功能下降速度為每年1%2型糖尿病收縮壓＞140mmHg，腎功能下降速度為每年13.5%收縮壓＜140mm

15、Hg，腎功能下降速度為每年1%,從高血壓出現(xiàn)即應(yīng)認(rèn)真進(jìn)行降壓治療靶目標(biāo)值如下： 無腎損害時(shí) 控制達(dá)130/80 mmHg 有腎損害時(shí) 控制達(dá)125/75 mmHg,2008ADA指南糖尿病腎病治療建議,除妊娠期間，ACEI或ARBs應(yīng)該用于治療微量和大量白蛋白盡管尚無ACEI和ARBs二者直接合理的比較，已經(jīng)有臨床試驗(yàn)支持下屬觀點(diǎn)：對(duì)于T1DM伴有高血壓和任何程度白蛋白尿患者，ACEI顯示能夠延緩腎病的進(jìn)展

16、。對(duì)于T2DM伴有高血壓、微量白蛋白尿的患者， ACEI和ARBs均顯示能夠延緩向大量白蛋白進(jìn)展。對(duì)于T2DM伴有高血壓、大量白蛋白尿和腎功能不全（血肌酐>1.5mg/dl）的患者， ARBs顯示能夠延緩腎病的進(jìn)展。如果ACEI和ARBs有任何一種不能耐受，則應(yīng)該用另一種替代,控制高血脂也是防治DN的重要措施靶目標(biāo)值如下： TC HDL-C TG LDL-C理想 1.1

17、 4.5 * 單位：mmol/L,,控制高血脂,,,,高脂血治療措施 ——治療高脂血癥需藥療配合食療高膽固醇血癥為主者 選用羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑高甘油三脂血癥為主者 選用纖維酸衍生物,飲食治療,糖尿病腎病患者應(yīng)進(jìn)低蛋白飲食低蛋白飲食實(shí)施方案： 腎功能正常 0.8～1.0g/kg/d CCr＞25ml/min 0.6g/kg/

18、d CCr＜25ml/min 0.3g/kg/d + 開同 ——熱量均需達(dá)30～35 kcal/kg/d,CCr的正常值：80～120mL／min,減少尿蛋白,減少蛋白尿越快越好，用藥開始即出現(xiàn)效果者，以后延緩GFR下降的效果也好ACEI/ARB，控制蛋白攝入,替代治療開始要早，指征如下： SCr＞530μmol/L(6mg/dl) CCr＜15～20 ml/min替代治療效果較

19、非糖尿病腎病差,腎臟替代治療,糖尿病腎病概論糖尿病腎病的防治糖尿病腎病的胰島素治療,問 題,1. 控制高血糖2. 治療高血壓3. 控制高血脂4. 飲食療法5. 以上都是,糖尿病腎病的治療應(yīng)該采取哪些措施：,英國(guó)前瞻性糖尿病研究 The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS),設(shè)計(jì),目的,確定強(qiáng)化血糖控制是否會(huì)降低2型糖尿病病人臨床并發(fā)癥的發(fā)生

20、評(píng)價(jià)各種治療方法對(duì)治療2型糖尿病的相對(duì)效果病人分別接受單純飲食控制或氯磺丙脲、格列本脲(優(yōu)降糖)、胰島素或二甲雙胍（僅肥胖病人)的治療5102名新診斷的無癥狀2型糖尿病人入選，4209名被隨機(jī)進(jìn)行治療，平均隨訪11年,病人,UKPDS Relative Risk Reduction for Intensive vs Less Intensive Glucose Control,Over 10 years, HbA1c was

21、 7.0% (6.2-8.2) in the intensive group (n=2,729) compared with 7.9% (6.9-8.8) in the conventional group (n=1,138).,UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853.,www.hypertensiononline.org,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

22、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-33,-25,-21,-16,-12,-50,-40,-30,-20,-10,0,,,,,,,,,,,,,,,Microa

23、lbuminuria at 12 yrs,,,,,,,,,,,,,,,Microvascular complications,,,,,,,,,,,,,,,Retinopathy,,,,,,,,,,,,,,,Myocardial Infarction,,,,,,,,,,,,,,,Any DM endpoint,英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS),微白蛋白尿發(fā)生率下降33%臨床蛋白尿發(fā)生率下降56%微血管并發(fā)癥下降35%,糖尿病控制與并

24、發(fā)癥的研究 (DCCT),研究血糖控制對(duì)1型糖尿病并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展的影響病人被隨機(jī)分配至傳統(tǒng)治療組或使用胰島素(多次注射、滴注泵）并進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)的強(qiáng)化治療組1441例1型糖尿病人,平均隨訪6.5年,目的,設(shè)計(jì),病人,,,,,DCCT: 強(qiáng)化血糖控制降低了糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展,并發(fā)癥 危險(xiǎn)性下降(%) 可信區(qū)間(95%)視網(wǎng)膜病變出現(xiàn) 76

25、 62-85(一級(jí)預(yù)防)視網(wǎng)膜病變進(jìn)展 54 39-66(二級(jí)預(yù)防)尿白蛋白排泄(mg/24hr) ?40 39 21-52 ?300 54 19-745年中臨床腎病* 60 38-74* 除外了開始時(shí)就患有臨床期腎病的病人,N＝1441,Hoodwert BJ et al

26、 , Cleve Glin J Med, 1994; 61:34-37,UKPDS 嚴(yán)格控制高血糖能使微量白蛋白尿發(fā)生率降低33%，降低2型糖尿病患者DN的發(fā)生DCCT 強(qiáng)化胰島素治療在初級(jí)預(yù)防中可使微量白蛋白尿發(fā)生率降低34%，但仍有16%的病人發(fā)生微量白蛋白尿，這些病人血糖控制仍不理想（150±30mg/dl），未達(dá)到126mg/dl，也與遺傳因素有關(guān),對(duì)象：糖尿病早期腎病患者66例，男32例，女3

27、4例 年齡31～75歲，平均（54.6±8.9）歲 糖尿病病史6個(gè)月～12年，平均5.9年診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）糖尿病診斷符合1999年WHO標(biāo)準(zhǔn)； （2）早期糖尿病腎病診斷符合1997年WHO診斷分類標(biāo)準(zhǔn)； 早期糖尿病腎病屬微量白蛋白尿期 尿白蛋白20 ～200ug/min Cr≤132.6um

28、ol/L BUN≤7.1mmol/L （3）排除高血壓、肝膽疾病、泌尿系感染、糖尿病酮癥酸 中毒、心力衰竭、腎小球腎炎、發(fā)熱等引起蛋白尿的其他原因,胰島素強(qiáng)化治療對(duì)早期糖尿病腎病的影響,吳大方，閆自強(qiáng)，李潔等，《實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志》，2006,方法：A組 胰島素強(qiáng)化治療組（31例） B組 口服藥物治療組（35例） 留過夜8h尿液檢測(cè)尿白蛋白排泄率（UAER

29、）及β2-MG排泄率 每日測(cè)4 ～7次血糖，F(xiàn)BG控制在4.4 ～7.0mmol/L，PBG控制在4.4 ～8.8mmol/L 血糖穩(wěn)定3個(gè)月后，再次留過夜8h尿液測(cè)定UAER、β2-MG排泄率,組別,例數(shù),FBG,PBG,尿β2-MG（ug/L),UAER(ug/min),治療前,,,,,,A組,31,9.12±2.37,12.65±3.61,229.7±72.6,55.3

30、7;33.1,B組,35,8.87±2.43,13.06±3.87,237.6±84.4,61.5±36.3,治療后,,,,,,A組,31,5.43±0.61*,6.63±0.68*,119.2±43.1*,27.6±17.7*,B組,35,6.39±0.64*#,7.74±0.71*#,189.7±46.3*#,41.5

31、77;19.2*#,,,,注：與治療前相應(yīng)組比較，* P＜0.05;治療后與A組相比較，# P＜0.05,結(jié)果：,糖尿病腎病早期胰島素強(qiáng)化治療使血糖得到有效平穩(wěn)的控制，可以減少尿蛋白漏出，延緩早期糖尿病腎病的發(fā)展,結(jié)論：,胰島素強(qiáng)化治療對(duì)中期糖尿病腎病尿蛋白的影響,對(duì)象：98例2型糖尿病患者，男43例，女55例 年齡（58±5.5）歲，病程（11.6±2.75）年診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合糖尿病腎病的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

32、 UAER:200～400 ug/min 排除糖尿病酮癥酸中毒、心力衰竭、泌尿系 感染、腎炎、前列腺炎以及應(yīng)用腎毒性藥物等影響蛋白尿的因素 兩組治療前年齡、病程、血糖水平、血壓、血脂無顯著性差異，具有可比性。合并高血壓、高血脂患者均采用同類降壓、降脂藥物,任風(fēng)東，范小芳，任國(guó)光等，《中國(guó)熱帶醫(yī)學(xué)》，2007,方法：A組 胰島素治療組（32例） B組 口服藥物治療

33、組 （32例）治療前4周檢測(cè)24小時(shí)尿微量白蛋白排泄率（UAER）、肌酐（Cr）的變化 每日監(jiān)測(cè)3餐前及餐后2h血糖，血糖控制在餐前5 ～7mmol/L，餐后2h小于8.0mmol/L 治療后4周檢測(cè)UAER，Cr,結(jié)果：,組別,例數(shù),UAER(ug/min),Cr(umol/L),治療前,,,,A組,20,323.24±40.47,90.40±16.93,B組,32,301.35

34、7;51.85,89.66±10.97,治療后,,,,A組,20,213.15±55.82 *,83.45±13.66 *,B組,32,289.80±68.32,86.81±10.60,,,,注：與治療前相應(yīng)組比較，* P＜0.05;,降糖藥物對(duì)減少中期糖尿病腎病患者尿微量白蛋白無效果，胰島素強(qiáng)化治療能減少中期患者尿微量白蛋白。,結(jié)論：,胰島素治療對(duì)糖尿病腎病預(yù)防作用的相關(guān)機(jī)制：減輕組