抗生素制藥工程專業(yè)

1、1,β-內(nèi)酰胺類四環(huán)素類氨基糖甙類大環(huán)內(nèi)酯類其它類,2,β-Lactam Antibiotics,Section 1,3,Cephalosporins 頭孢菌素類,Penicillins青霉素類,Classical β-Lactam Antibiotics,4,分子內(nèi)均含有四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)，青霉素類母核由β-內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻唑環(huán)并合而成，而頭孢菌素類母核則由β-內(nèi)酰胺環(huán)和氫化噻嗪環(huán)并合而成；分子中均含有羧基，可與堿金

2、屬離子如鉀、鈉形成水溶性鹽或與普魯卡因等有機(jī)堿形成有機(jī)鹽，使穩(wěn)定性有所提高；在β-內(nèi)酰胺環(huán)羰基的α-碳都有一個(gè)酰胺側(cè)鏈；青霉素類在6位，而頭孢菌素類在7位；兩個(gè)稠合環(huán)不共平面，青霉素樣N1-C5軸折疊，頭孢菌素沿N1-C6軸折疊；分子中均含有多個(gè)不對(duì)稱碳原子，如青霉素的2、5、6位和頭孢菌素的6、7位，因而均具有旋光性。抗菌活性不僅與母核的構(gòu)型有關(guān)，而且還與酰胺側(cè)鏈中的手性碳原子有關(guān)，旋光異構(gòu)體間的活性有很大的差異。,5,,Oxa

3、cephems 頭霉素類,Monobactam,Carbapenem 碳青霉烯類,單環(huán)β-內(nèi)酰胺類,Nonclassical β-Lactam Antibiotics,6,一、青霉素類 Penicillins,7,Benzylpenicillin青霉素G,臨床上常用其鈉鹽或鉀鹽（粉針劑）; 治療G+菌感染的首選藥物。 缺點(diǎn)：不能口服、易產(chǎn)生耐藥性、抗菌譜窄、易過(guò)敏、化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定等。,1、Natural Penic

4、illins,,8,Phenoxymethyl-penicillin青霉素V,其抗菌譜和抗菌活性和青霉素G相似。具有耐酸性，不易被胃酸破壞，因此可做成口服片劑。,9,在強(qiáng)酸條件下或氯化高汞的作用下，β-內(nèi)酰胺環(huán)發(fā)生裂解，生成青霉酸，青霉酸與水生成青霉醛酸，青霉醛酸不穩(wěn)定，釋放出二氧化碳，生成青霉醛。另一途徑為青霉酸脫二氧化碳生成青霉噻唑酸，再分解為D-青霉胺和青霉醛。,10,在弱酸(pH=4)的室溫條件下，側(cè)鏈上羰基氧原子上的

5、孤對(duì)電子作為親核試劑進(jìn)攻β-內(nèi)酰胺環(huán)，再經(jīng)重排生成青霉二酸，青霉二酸可進(jìn)一步分解生成青霉胺和青霉醛。,11,在堿性條件下，堿性基團(tuán)向β-內(nèi)酰胺環(huán)進(jìn)攻，生成青霉酸，青霉酸加熱時(shí)易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯化高汞青霉噻唑酸進(jìn)一步分解生成青霉胺和青霉醛。,12,在β-內(nèi)酰胺酶的作用下，酶中親核性基團(tuán)向β-內(nèi)酰胺環(huán)進(jìn)攻，生成青霉酸。,13,2、Semi-synthetic Antibiotics,耐酸的半合成青霉素 耐酶的半合成青霉素

6、 廣譜的半合成青霉素,14,為尋找耐酸青霉素提供了基本思想，即在6位酰胺基的α位引入O、N、X等電負(fù)性原子，從而合成了一系列耐酸的青霉素。,Design principle of acid-resistant Penicillins,天然的青霉素V可以口服，不易被胃酸破壞。原因是其6位酰胺側(cè)鏈上連有吸電子基，可阻礙電子轉(zhuǎn)移，避免分子內(nèi)重排，增加了對(duì)酸的穩(wěn)定性 。,青霉素V,15,Design principle of enzyme-r

7、esistant Penicillins,青霉素產(chǎn)生耐藥性的原因之一是細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶使青霉素發(fā)生分解而失效。通過(guò)改變6位側(cè)鏈，引入立體障礙大的基團(tuán)，可以阻止青霉素和β-內(nèi)酰胺酶的活性中心作用，同時(shí)可以限制側(cè)鏈和酰胺C=O之間的單鍵旋轉(zhuǎn)，迫使青霉素分子變成一種與酶活性中心不易適應(yīng)的構(gòu)型，降低了青霉素與酶活性中心作用的適應(yīng)性，從而保護(hù)了分子中的β-內(nèi)酰胺環(huán)。,16,甲氧西林Meticillin,側(cè)鏈的空間位阻大，具有一定的耐酶性質(zhì)

8、，但很快細(xì)菌對(duì)甲氧西林也產(chǎn)生了耐藥性。,17,,Design principle of broad-spectrum Penicillins,青霉素 N,對(duì)G+菌的作用低于青霉素G，但卻對(duì)G-菌卻顯示較強(qiáng)的抑制作用。,分析原因是由于其側(cè)鏈為親水性。受之啟發(fā)，合成一系列含有NH2，COOH，SO3H的側(cè)鏈的半合成青霉素。,18,Ampicillin氨芐西林,,氨芐西林為第一個(gè)廣譜青霉素，對(duì)G+菌、 G-菌都有較強(qiáng)抑制作用。雖然氨芐西林在

9、酸性條件下穩(wěn)定，但生物利用度低，所以做成氨芐西林鈉注射劑在臨床上使用。 為了改善口服吸收，提高生物利用度，運(yùn)用前藥設(shè)計(jì)方法，將其羧基酯化，得匹氨西林。,匹氨西林Pivampicillin,19,Amoxicillin 阿莫西林,對(duì)酸穩(wěn)定，口服吸收好。其的抗菌譜和氨芐西林相同，臨床上主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染。,20,在氨芐西林的氨基上引入雜環(huán)取代的酰胺基時(shí)，由于能迅速穿透多種G-菌的細(xì)胞膜，作用強(qiáng)而迅速，抗菌譜更廣

10、，對(duì)綠膿桿菌的作用增強(qiáng)。,Piperacillin 哌拉西林,21,4、Semi-synthetic methods for Penicillins,6-APA是半合成青霉素的主要中間體。以Penicillin G為原料，在偏堿性條件下經(jīng)青霉素?；高M(jìn)行酶解而得。,,6-氨基青霉烷酸,6-APA,22,酰氯法： 將側(cè)鏈酸制成酰氯，以稀堿為縮合劑，在低溫、中性或近中性條件下進(jìn)行。該方法最常用。 酸酐法： 將側(cè)鏈酸制成酸酐或

11、混合酸酐來(lái)進(jìn)行反應(yīng)。 DCC法：直接將側(cè)鏈酸和6-APA進(jìn)行縮合，常以N，N’-二環(huán)己碳亞胺(DCC)作為縮合劑。該法具有收率高和步驟短的特點(diǎn)。但成本高。 固相酶法： 將具有催化活性的酶固定在一定的空間內(nèi)，催化側(cè)鏈與6-APA直接縮合，此法工藝簡(jiǎn)單，收率高。,縮合方法,23,二、頭孢菌素類Cephalosporins,24,1、Natural Cephalosporins,頭孢菌素C,抗菌譜廣、毒性較小。但由于抗菌活性遠(yuǎn)低于其半合

12、成頭孢菌素，所以在臨床上幾乎沒有應(yīng)用。,Cephalosporin C,25,2、Semi-synthetic Cephalosporins,,26,對(duì)G+作用強(qiáng)，對(duì)G-的β-內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐藥性。主要用于耐青霉素酶的金黃色葡萄球菌等敏感革蘭陽(yáng)性球菌和某些革蘭陰性球菌的感染。,First generation of Semi-synthetic Cephalosporins,頭孢氨芐Cefalexin,口服吸收好，對(duì)G＋

13、菌活性好。主要用于呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、生殖器官等部位感染的治療。,27,在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與第一代頭孢菌素沒有明顯的區(qū)別，對(duì)G+的抗菌效能與第一代相近或較低，而對(duì)G-的作用較第一代強(qiáng)。對(duì)多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，抗菌譜較第一代廣。,Second generation of Semi-synthetic Cephalosporins,頭孢呋辛Cefuroxime,對(duì)革蘭氏陰性菌的活性較強(qiáng)，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，需注射給藥。,28,第三代頭孢

14、菌素的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)具有明顯的特征，以2-氨基噻唑-α-甲氧亞胺基乙?；佣唷Ｓ捎趤啺坊p鍵的引入，使其具有順反異構(gòu)，順式體對(duì)多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定性。第三代頭孢菌素的抗菌譜更廣，對(duì)革蘭氏陰性菌的作用活性強(qiáng)，但對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的活性比第一代差，部分藥物抗銅綠假單胞桿菌活性較強(qiáng)。,Third generation of Semi-synthetic Cephalosporins,29,頭孢噻肟 Cefotaxime,順式的甲氧肟基對(duì)β-內(nèi)酰胺

15、酶有高度的穩(wěn)定性，2-氨基噻唑基團(tuán)可以增加藥物與青霉素結(jié)合蛋白親和力，因此具有廣譜、高效特點(diǎn)。,30,,頭孢曲松Ceftriaxone,頭孢他啶Ceftazidime,頭孢克肟Cefixime,頭孢曲松的抗菌譜和Cefotaxime相似，需注射給藥。頭孢他啶對(duì)G-菌的作用突出，對(duì)綠膿桿菌的作用比其它抗生素強(qiáng)。頭孢克肟對(duì)β-內(nèi)酰胺酶特別穩(wěn)定，可口服。,31,3、SAR of Cephalosporins,7位酰胺基取代基是抗菌譜的決定

16、基團(tuán)，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，可擴(kuò)大抗菌譜并可提高抗菌活性，增加對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性。7位氫原子以甲氧基取代可增加β-內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性。環(huán)中的S原子可影響抗菌效力，將其改為碳或氧可提高抗菌活性。3位取代基即可提高抗菌活性，又能影響藥物代謝動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)。,32,4、 Semi-synthetic methods for Cephalosporins,7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）和7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸（7-ADCA）是半合成頭孢菌素

17、的關(guān)鍵原料。,7-ACA,7-ADCA,得到7-ACA和7-ADCA后，采用半合成青霉素類似的合成方法：酰氯法、酸酐法和DCC法，進(jìn)行半合成頭孢菌素的制備和生產(chǎn)。,33,三、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑Nonclassical β-Lactam Antibiotics and β-Lactamase Inhibitors,34,1、碳青霉烯類（Carbapenems）,沙納霉素(硫霉素）Thienamycin,抗菌譜較

18、廣，抗菌作用強(qiáng)，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶也有較強(qiáng)的抑制作用。缺點(diǎn)：化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，且在體內(nèi)易受腎脫氫肽酶的降解。,結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定,35,亞胺培南Imipenem,為沙納霉素的氨基上亞胺甲基取代的衍生物，化學(xué)穩(wěn)定性增加，對(duì)大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定?？咕钚院鸵置缸饔镁壬臣{霉素強(qiáng)，尤其對(duì)脆弱桿菌、綠膿桿菌有高效。,36,2、氧青霉素類,,克拉維酸　Clavulanic Acid,第一個(gè)用于臨床的β--內(nèi)酰胺酶抑制劑。單獨(dú)使用無(wú)效，常與青霉素類藥

19、物聯(lián)合應(yīng)用以提高療效。臨床上使用克拉維酸和阿莫西林組成復(fù)方制劑稱為奧格門汀，可使阿莫西林增效130倍，用于治療耐阿莫西林細(xì)菌所引起的感染。,37,3、青霉烷砜類,,舒巴坦　Sulbactam,為不可逆競(jìng)爭(zhēng)性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，抑酶活性比克拉維酸稍差。與氨芐西林合用時(shí)，能顯著提高抗菌活性。但不太穩(wěn)定，極易破壞失效。,38,4、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類,,氨曲南Aztreonam,對(duì)需氧的革蘭氏陰性菌包括綠膿桿菌有很強(qiáng)的活性，對(duì)需氧的革蘭氏陽(yáng)性

20、菌和厭氧菌作用較??；對(duì)各種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；耐受性好，副作用發(fā)生機(jī)會(huì)少。 未發(fā)生過(guò)敏性反應(yīng)，而且與青霉素類和頭孢菌素類不發(fā)生交叉性過(guò)敏反應(yīng)。,,39,Tetracycline Antibiotics,Section 2,40,天然Tetracycline Antibiotics具有易產(chǎn)生耐藥性，化學(xué)結(jié)構(gòu)在酸、堿條件下不穩(wěn)定等缺點(diǎn)。,1、Natural Tetracycline Antibiotics,41,,,2、Semi-

21、Synthetic Tetracycline Antibiotics,鹽酸多西環(huán)素Doxycycline Hydrochloride,又稱為鹽酸脫氧土霉素、鹽酸強(qiáng)力霉素。多西環(huán)素與土霉素的差別僅在6位除去羥基。其穩(wěn)定性、抗菌活性與藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)方面都比天然物有明顯改善 。,42,Aminoglycoside Antibiotics,Section 3,43,Aminoglycoside Antibiotics的共性,都呈

22、堿性。通常都形成結(jié)晶性的硫酸鹽或鹽酸鹽而用于臨床 。 多為極性化合物?？诜o藥時(shí)在胃腸道很難被吸收。 很穩(wěn)定。絕大多數(shù)在體內(nèi)不代謝失活，以原藥形式經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)排出。 毒性大。除腎毒性外，對(duì)第八對(duì)腦神經(jīng)有毒性而引起失聰。 抗菌譜廣。對(duì)需氧革蘭陰性菌（包括銅綠假單胞桿菌）有強(qiáng)烈的抗菌作用，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌也有抗菌作用，部分氨基糖苷類抗生素對(duì)耐酸性結(jié)核分枝桿菌也有抑制作用。 抗菌機(jī)制為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的生物合成而呈現(xiàn)殺菌作用。 耐

23、藥機(jī)制為通過(guò)產(chǎn)生滅活酶改變氨基糖苷類結(jié)構(gòu)，使其失去抗菌活性，或通過(guò)改變細(xì)菌膜通透性而發(fā)生非特異性耐藥。,44,鏈霉素Streptomycin,鏈霉糖,第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的氨基糖苷類抗生素。 對(duì)結(jié)核桿菌的抗菌作用很強(qiáng)，臨床上用于治療各種結(jié)核病。 缺點(diǎn)是易產(chǎn)生耐藥性，對(duì)第八對(duì)腦神經(jīng)有損害，另外對(duì)腎臟也有毒性。,45,卡那霉素是由A、B、C組分組成的混合物，卡那霉素A是主要成分，臨床上用其硫酸鹽?？敲顾貫閺V譜抗生素，對(duì)革蘭氏陰性桿菌、陽(yáng)性菌和結(jié)

24、核桿菌都有效。臨床上用于敗血病、心內(nèi)膜炎、呼吸道感染、腸炎、菌痢和尿路感染等?？敲顾匾桩a(chǎn)生耐藥性。,卡那霉素Kanamycin,46,一些耐藥菌會(huì)產(chǎn)生氨基糖苷鈍化酶，使氨基糖苷類抗生素滅活。包括氨基糖苷磷酸轉(zhuǎn)移酶(APH) 、氨基糖苷乙酰轉(zhuǎn)移酶(AAC) 、氨基糖苷腺苷轉(zhuǎn)移酶(ANT) 。這些酶的作用均使卡那霉素失去活性。,47,,阿米卡星Amikacin,為卡那霉素A的衍生物，引入了L(-)型4-氨基-2-羥基丁?；?。該基團(tuán)的立

25、體位阻大，降低了對(duì)鈍化酶的結(jié)構(gòu)適應(yīng)性，對(duì)上述細(xì)菌所產(chǎn)生的各種轉(zhuǎn)移酶都穩(wěn)定。 不僅對(duì)卡那霉素敏感菌有效，對(duì)卡那霉素有耐藥的綠膿桿菌、大腸桿菌和金葡菌均有顯著作用。,,48,Macrolide Antibiotics,Section 4,49,其結(jié)構(gòu)特征為分子中含有一個(gè)14元或16元環(huán)的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，通過(guò)內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性的苷。 化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，在酸性條件下易發(fā)生苷鍵的水解，遇堿內(nèi)酯環(huán)則易破裂。 抗

26、菌譜和抗菌活性相似，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和某些陰性菌、支原體等有較強(qiáng)的作用，特別是對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素?zé)o效的支原體、衣原體、彎曲菌等感染有特效。 毒性較低，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。 作用機(jī)理為抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成。 細(xì)菌對(duì)該類藥物產(chǎn)生耐藥的主要原因是50S核糖體RNA的一個(gè)腺嘌呤殘基轉(zhuǎn)錄后的甲基化。與臨床常用的其它抗生素之間無(wú)交叉耐藥性，但由于該類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)有一定的近似性，故交叉耐藥關(guān)系較為密切。,,Macrolide Antib

27、iotics的共性,,50,,,克拉定糖,紅霉素 Erythromycin,紅霉素對(duì)各種革蘭氏陽(yáng)性菌有很強(qiáng)的抗菌作用，對(duì)革蘭氏陰性百日咳桿菌、流感桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌等亦有效，而對(duì)大多數(shù)腸道革蘭氏陰性桿菌則無(wú)活性。紅霉素為耐藥的金黃色葡萄球菌和溶血性鏈環(huán)菌引起的感染的首選藥物。紅霉素水溶性小，只能口服，但在胃酸中不穩(wěn)定，易分解迅速失去活性。,51,紅霉素,8,9-脫水-6,9-半縮酮,6,9-9,12-螺旋酮,52,針對(duì)紅霉素酸降

28、解的機(jī)制對(duì)大環(huán)內(nèi)酯進(jìn)行改造。在紅霉素在酸降解反應(yīng)中，參與反應(yīng)的基團(tuán)有C-9酮，C-6羥基，C-12羥基和C-8氫，因此結(jié)構(gòu)修飾主要在這些部位進(jìn)行。在八十年代初開發(fā)出了一批半合成紅霉素衍生物。這些藥物克服了對(duì)酸不穩(wěn)定的缺陷，保持著良好的抗菌活性，改善了藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。,53,羅紅霉素Roxithromycin,為紅霉素 C-9肟的衍生物。對(duì)酸穩(wěn)定；口服吸收迅速；其抗菌作用比紅霉素強(qiáng)6倍；在組織中分布廣，特別在肺組織中的濃度比較高；副作用

29、小。,54,克拉霉素Clarithromycin,是對(duì)紅霉素C-6位羥基甲基化后的產(chǎn)物，能耐酸，血藥濃度高而持久。對(duì)需氧菌、厭氧菌、支原體、衣原體等病原微生物有效，體內(nèi)活性比紅霉素強(qiáng)2~4倍，毒性低2~12倍，用量較紅霉素小。,55,阿齊霉素Azithromycin,第一個(gè)含氮的15元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯紅霉素衍生物。 對(duì)酸的穩(wěn)定性超過(guò)胃酸pH的300倍；具有獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，吸收后可被轉(zhuǎn)運(yùn)到感染部位，組織濃度高；在體內(nèi)半衰期較長(zhǎng)。

30、可用于多種病原微生物所致的感染特別是性傳染疾病，如淋球菌等的感染。,56,Miscellaneous Antibiotics,Section 5,57,氯霉素　Chloramphenicol,于1947年由委內(nèi)瑞拉鏈霉菌培養(yǎng)濾液中得到。確立分子結(jié)構(gòu)后次年即用化學(xué)方法合成，并應(yīng)用于臨床。抗菌譜廣，對(duì)G-菌的抑制作用強(qiáng)于G+菌。臨床上主要用于治療傷寒、副傷寒、斑疹傷寒等，對(duì)百日咳、砂眼、細(xì)菌性痢疾及尿道感染等也有療效。長(zhǎng)期和多次