隱球菌的診斷與治療

1、1,隱球菌病診治,浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院感染科,2,隱球菌病概況,隱球菌病是侵襲性真菌病引起人類感染的隱球菌主要為新型隱球菌和格特隱球菌最常見的感染部位是中樞神經(jīng)系統(tǒng) 其次為肺部和皮膚,隱球菌感染診治專家共識。中國真菌學雜志2010年4月第5卷第2期,3,隱球菌病流行病學,在免疫抑制患者中，發(fā)病率約為5~10%在AIDS患者中，感染率高達30%在免疫功能正常的人群中，感染率約為十萬分之一,隱球菌感

2、染診治專家共識。中國真菌學雜志2010年4月第5卷第2期,4,CHIF-NET 2010,時間：2009-2010年 全國多中心酵母菌流行病學及藥敏監(jiān)測研究 為研究者發(fā)起研究，主要研究者徐英春教授 研究中心：12家（2011新增9家） 藥敏測定方法：CLSI M44-A紙片擴散法 截至2010年已收集菌株829株 與ARTEMIS研究主要區(qū)別： 僅收集血液、無菌體液等與感染相關(guān)的菌株，上呼吸道標本不予收集，

3、排除定植部位的菌株,5,酵母菌菌種分布(含隱球菌，N=805),CHIFNET2010研究流行病學結(jié)果,6,腦脊液標本菌種分布(N=61),CHIFNET2010研究流行病學結(jié)果,7,隱球菌病診斷,臨床表現(xiàn)及影像學呈多樣性和無特異性組織病理與正常無菌部位真菌培養(yǎng) 確診標準，陽性率不高涂片法墨汁染色： 腦脊液、痰、血、活體組織等,8,隱球菌病組織病理診斷,鏡檢：病變區(qū)肺組織

4、正常結(jié)構(gòu)破壞，其中見大量多核巨細胞及組織細胞增生形成的肉芽腫，散在或成堆分布。多核巨細胞和巨噬細胞胞質(zhì)內(nèi)、病灶間質(zhì)、細支氣管和肺泡腔內(nèi)隱約可見圓形或卵圓形呈空泡狀的隱球菌孢子，孢子為單細胞，直徑約5～20 m，芽生，具有折光性強的膠樣莢膜，HE染色該莢膜無色或稍呈淡藍色，周圍有一層透明暈；D—PAS、MC及GMS特殊染色顯示菌體莢膜呈紫紅色、鮮紅色和黑色。周圍肺組織輕度纖維化及多少不等的慢性炎細胞浸潤，以淋巴細胞、漿細胞為主，另有少量嗜

5、酸性粒細胞，中性粒細胞難見。,岑玉蘭 ，李勇等 臨床與實驗病理學雜志 2010 Apr；26(2) 237-238,9,隱球菌病組織病理診斷,岑玉蘭 ，李勇等 臨床與實驗病理學雜志 2010 Apr；26(2) 237-238,10,隱球菌病診斷,血或腦脊液隱球菌莢膜多糖抗原檢測 (1) 確診標準，敏感性和特異性高 (2) 抗原滴度與疾病轉(zhuǎn)歸呈正相關(guān)，可指導治療與判斷預后 (3) 方法包括乳膠凝集試驗、酶聯(lián)免疫吸附試

6、驗、單克隆抗體法,11,乳膠凝集試驗(1atex agglutination test，LA),是以高效價的抗隱球菌莢膜多糖抗體吸附于標準大小的乳膠上，檢測血清或腦脊液標本中的隱球菌莢膜多糖抗原，國外研究其靈敏度和特異度為93％～100% ，國內(nèi)報道其靈敏度和特異度均為100％。,12,隱球菌-中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染,13,中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌感染概況,中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌感染是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的真菌感染包括腦膜炎型（臨床最常見）、腦膜腦炎型

7、和肉芽腫型全球每年約有100萬HIV相關(guān)性隱腦患者國內(nèi)多以散發(fā)、非AIDS人群為主,楊曉蘇。隱球菌腦膜炎的診療進展。中國感染控制雜志2010年5月第9卷第3期,14,隱球菌腦膜炎臨床表現(xiàn),一般呈亞急性或慢性起病，病程遷延，緩慢進展主要表現(xiàn)：發(fā)熱、漸進性頭痛、精神和神經(jīng)癥狀 （精神錯亂、易激動、定向力障礙、行為改變、嗜睡等）病情進展可出現(xiàn)腦神經(jīng)麻痹（聽覺、視覺障礙）和視乳頭水腫約20％患者有意識改變，13％的患者伴視力喪失

8、1／3的患者合并有肺、腎臟及皮膚等其他部位感染,楊曉蘇。隱球菌腦膜炎的診療進展。中國感染控制雜志2010年5月第9卷第3期,隱球菌感染診治專家共識。中國真菌學雜志2010年4月第5卷第2期,15,隱球菌腦膜炎極易被誤診,隱球菌腦膜炎誤診率極高誤診為結(jié)核性腦膜炎、化膿性腦膜炎居多結(jié)核性腦膜炎和部分治療后的化膿性腦膜炎患者大多缺乏臨床特異表現(xiàn)，且病原學診斷困難,施光峰。隱球菌腦膜炎146例臨床分析。中華傳染病雜志2007年4月第25卷第

9、4期,16,隱球菌腦膜炎極易被誤診,醫(yī)師忽視了隱球菌感染的可能，未及時送檢隱球菌實驗室檢查時將顯微鏡下墨汁染色的隱球菌誤認為大淋巴細胞,施光峰。隱球菌腦膜炎146例臨床分析。中華傳染病雜志2007年4月第25卷第4期,17,隱球菌腦膜炎極易被誤診,為減少誤診，提高早期確診率，應對疑似患者在疾病早期反復行腦脊液的乳膠凝集試驗和墨汁涂片染色,施光峰。隱球菌腦膜炎146例臨床分析。中華傳染病雜志2007年4月第25卷第4期,18,邵逸夫醫(yī)院

10、2006-2010年隱球菌感染情況,肺隱球菌病 21例隱球菌腦膜炎 10例 總膽管隱球菌病 1例,19,隱球菌性腦膜炎（N=9）,5：頭痛1月，發(fā)現(xiàn)肺占位，考慮肺腫瘤行穿刺提示隱球菌，1月后腰穿,20,上海華山醫(yī)院154例非HIV患者隱球菌腦膜炎總結(jié),1997年-2007年，154例年齡9～75歲（中位年齡38.5歲）從發(fā)病到診斷的中位時間為32天 （提示本病極易誤診為其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染）9.

11、1%（14例）合并肺隱球菌病 2.6%（4例）合并隱球菌血癥1年總死亡率28.7%，歸因死亡率19.6%,LP Zhu, et al. Medical Mycology 2010; 48:570-579.,21,上海華山醫(yī)院154例非HIV患者隱球菌腦膜炎總結(jié),154例患者中，僅有51例(33.1%)存在易感因素易感因素包括 (1) 長期應用糖皮質(zhì)激素 21例 (2) 自身免疫疾病 17例 (3) 糖

12、尿病14例 (4) 使用免疫抑制劑 13例 (5) 肝硬化 12例 (6) 慢性腎病 11例,LP Zhu, et al. Medical Mycology 2010; 48:570-579.,22,上海華山醫(yī)院154例非HIV患者隱球菌腦膜炎總結(jié),LP Zhu, et al. Medical Mycology 2010; 48:570-579.,病 例 數(shù),年,非HIV患者隱球菌腦膜炎的診斷例數(shù)呈逐年穩(wěn)步上升

13、趨勢(P=0.003),黑線：總例數(shù)黃線：無易感因素藍線：存在易感因素,23,上海華山醫(yī)院154例非HIV患者隱球菌腦膜炎總結(jié)臨床特點,頭痛（100%）發(fā)熱（81.2%）腦膜刺激征（71.4%）嘔吐（63.4%）意識障礙（46.8%）癲癇發(fā)作（28.6%）聽力下降（24.7%）視力下降（21.4%）腦疝（19.5%）肢體活動障礙（18.2%）,LP Zhu, et al. Medical Mycology 20

14、10; 48:570-579.,24,上海華山醫(yī)院154例非HIV患者隱球菌腦膜炎總結(jié)微生物、影像學等檢查,腦脊液壓力≥300mm H2O者占61.8% （正常值80~180，大于200為顱內(nèi)壓增高）腦脊液隱球菌多糖莢膜抗原陽性率100%涂片陽性率88.4%培養(yǎng)陽性率79.0%CT和/或MRI(磁共振)異常率77.9%,LP Zhu, et al. Medical Mycology 2010; 48:570-579.,

15、25,上海華山醫(yī)院154例非HIV患者隱球菌腦膜炎總結(jié)研究結(jié)論,非AIDS相關(guān)性隱腦在中國并不少見，發(fā)病率逐步增加發(fā)病至確診的中位時間長達1個月，提示本病極易誤診多數(shù)患者是免疫功能正?；颊撸瑹o易感因素 無易感因素者診斷時間更長，臨床表現(xiàn)更嚴重腦脊液隱球菌莢膜多糖抗原檢測診斷價值高 (本研究中在疾病早期檢測陽性率為100%)死亡率高(治療后1年總死亡率28.7%，歸因死亡率19.6%),LP Zhu, et

16、 al. Medical Mycology 2010; 48:570-579.,26,肺隱球菌病,27,肺隱球菌病概況,肺隱球菌病在肺部真菌病中占20%，排第2位(僅次于肺曲霉病)HIV/AIDS患者肺隱球菌病發(fā)病率為6~10%國內(nèi)報道主要為免疫功能正常者，發(fā)病率約為0.4~0.9/10萬國內(nèi)1956年報道首例患者，近年來報道有上升趨勢發(fā)病率男女之比約為2:1, 發(fā)病年齡為20~65歲,牟向東。肺隱球菌病的診斷和治療。中國社區(qū)醫(yī)

17、師2008年第8期第24卷總第350期,盧水華。肺隱球菌病的診治進展。中國全科醫(yī)學2009年9月第12卷第9B期,28,肺隱球菌病臨床表現(xiàn),肺隱球菌病臨床表現(xiàn)無特異性根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為無癥狀型慢性型急性型,盛華，瞿介明。肺隱球菌病的診治和治療。中國呼吸與危重監(jiān)護雜志2010年1月第9卷第1期,29,肺隱球菌病臨床表現(xiàn),(1)無癥狀型 常見于免疫健全患者，大多在接受胸部X線檢查時偶然發(fā)現(xiàn)(2)慢性型 常隱匿性起病，表

18、現(xiàn)為咳嗽、咳痰、胸痛、發(fā)熱、 夜間盜汗、氣急、體重減輕、全身乏力和咯血等(3)急性型 表現(xiàn)為急性的嚴重下呼吸道感染,導致急性呼吸衰竭(ARF), 尤其多見于AIDS患者，表現(xiàn)為高熱、顯著的氣促和低氧血癥,盛華，瞿介明。肺隱球菌病的診治和治療。中國呼吸與危重監(jiān)護雜志2010年1月第9卷第1期,30,肺隱球菌病影像學表現(xiàn),影像學表現(xiàn)各異,與患者的免疫狀態(tài)相關(guān)免疫健全者肺部結(jié)節(jié)最多見約占66% 免疫缺陷者表現(xiàn)為各種異常

19、陰影，80%表現(xiàn)為滲出影易誤診為肺癌、肺炎或肺結(jié)核,盛華，瞿介明。肺隱球菌病的診治和治療。中國呼吸與危重監(jiān)護雜志2010年1月第9卷第1期,31,32,暈征,33,暈征,34,35,空洞,36,空氣支氣管征,37,38,39,肺隱球菌?。∟=21）,男﹕女 15﹕6（例）年齡：16～63歲體檢 11例因癥狀就診10例 咳嗽咳痰 4例

20、 胸痛 2例 干咳 1例 胸悶氣急 1例 發(fā)熱 1例手術(shù)病理 6例CT引導下活檢 14例纖支鏡活檢 1例肺+腦 2例,,40,國內(nèi)221例肺

21、隱球菌病臨床資料匯總分析,檢索分析國內(nèi)資料較全的59篇文獻，共221例患者男女比例 2.4﹕1，平均年齡40.2歲（20個月~78歲）死亡率7.2%，治療后痊愈92.7%，1例自愈并發(fā)隱球菌腦膜炎者占24.0%誤診率高達88.6% 主要誤診為肺癌(44.1%)、肺結(jié)核(19.4%)、細菌性肺炎(11.8%),于洪志,等. 西南軍醫(yī) 2009; 11:606-608.,41,國內(nèi)221例肺隱球菌病臨床資料匯總分析,確診手段

22、 病理活檢確診(81.0%） 腦脊液涂片或培養(yǎng)(10.4%) 呼吸道標本涂片或培養(yǎng)(7.2%),于洪志,等. 西南軍醫(yī) 2009; 11:606-608.,42,國內(nèi)221例肺隱球菌病臨床資料匯總分析基礎(chǔ)疾病或易感因素,221例患者中，僅有59例(26.7%)存在基礎(chǔ)疾病基礎(chǔ)疾病包括 (1) 糖尿病 14例 (2) 惡性腫瘤 11例 (3) 肝

23、炎、肝硬化 7例 (4) 肺結(jié)核 7例 (5) 血液病 4例 (6) 風濕免疫病、腎病綜合癥 4例 (7) AIDS 3例,于洪志,等. 西南軍醫(yī) 2009; 11:606-608.,43,國內(nèi)221例肺隱球菌病臨床資料匯總分析臨床癥狀,于洪志,等. 西南軍醫(yī) 2009; 11:606-608.,44,國內(nèi)221例肺隱球菌病臨床資料匯總分析總結(jié),國內(nèi)肺隱球菌病誤診率極高，達88.6%大部分患

24、者(73.3%)既往無明顯引發(fā)該病的基礎(chǔ)條件或易感因素,提示在正常人群中該病也容易發(fā)生，應引起重視臨床表現(xiàn)及影像學特點無特異性24.0%并發(fā)隱球菌腦膜炎藥物治療強調(diào)足療程，一般8~12周,于洪志,等. 西南軍醫(yī) 2009; 11:606-608.,45,血清乳膠凝集試驗對肺隱球菌病的臨床診斷價值,孟凡亮等對l5例經(jīng)病理證實的肺隱球菌病，乳膠凝集試驗均為陽性，特異性和敏感性均為100％。其中1例入院時試驗陰性，5天后復查乳膠凝集試

25、驗陽性。黃紹萍等對經(jīng)病原學和病理學確診為肺隱球菌病15例，肺結(jié)核22例，其中肺結(jié)核合并肺隱球菌病8例。隱球菌乳膠凝集試驗的靈敏度和特異度均為100%， T細胞斑點試驗的靈敏度和特異度分別為91%和94.4% ，8例肺結(jié)核合并肺隱球菌病患者LA和TB ELISPOT均為陽性。孟凡亮，張勇 臨床肺科雜志2009年12月 第14卷第12期 1646-1647黃紹萍， 盧水華等 中國感染與化療雜志2009年7月20日第9卷第4期 252

26、-255,46,隱球菌病治療,47,隱球菌的治療,治療的目的治愈感染預防感染播撒至中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療方案的選擇感染的部位患者的免疫功能狀態(tài),48,隱球菌的治療,治療人群所有HIV感染者非HIV感染者 有免疫缺陷者 有癥狀者 持續(xù)或難治的肺部或骨骼感染需要手術(shù)治療,49,隱球菌的治療,作用機制多烯類：二性霉素B、脂質(zhì)體復合物、脂質(zhì)體 真菌細胞膜：與真菌

27、細胞膜上的麥角固醇結(jié)合，使細胞膜的通透性↑氟胞嘧啶 阻斷真菌核酸合成唑類抗真菌藥物：氟康唑、伏立康唑 真菌細胞膜：通過抑制麥角固醇的生物合成,50,真菌的治療,伏立康唑,兩性霉素B,伊曲康唑,卡泊芬凈,煙曲霉,土曲霉,黃曲霉,組織胞漿菌屬,足放線病菌屬,白色念珠菌,黑曲霉,光滑念珠菌,熱帶念珠菌,近平滑念珠菌,克柔念珠菌,新型隱球菌,皮炎芽生菌,粗球孢子菌,鐮刀菌屬,曲霉菌屬,念珠菌屬,,,8.汪

28、復 張嬰元主編。實用抗感染治療學，第一版，北京人民衛(wèi)生出版社2004。,51,ARTEMIS研究,2001-2009年中國5家醫(yī)院氟康唑?qū)δ钪榫托滦碗[球菌的耐藥率(%),,ARTEMIS中國9年的數(shù)據(jù)顯示 氟康唑?qū)Π咨钪榫员３指叨让舾?氟康唑?qū)釒?、近平滑念珠菌耐藥率?氟康唑?qū)DD的光滑念珠菌耐藥率保持相對較低水平 氟康唑?qū)π滦碗[球菌保持較低耐藥率,52,,IDSA隱球菌病治療指南(2010年),IDSA：美國感染病

29、協(xié)會,53,HIV感染人群隱球菌性腦膜腦炎的抗真菌治療推薦意見,,54,器官移植受者隱球菌性腦膜腦炎的抗真菌治療推薦意見,ABLC，兩性霉素B脂質(zhì)體復合物；AmB，兩性霉素B；AmBd，兩性霉素B脫氧膽酸鹽。a 需要對免疫抑制治療進行序貫或逐步減量。b 許多器官移植受者使用AmBd治療可獲成功，但是鈣調(diào)磷酸酶抑制劑造成腎功能受損的問題很重要，而且有效劑量不明確。,55,非HIV感染、非器官移植患者隱球菌性腦膜腦炎抗真菌治療推薦建

30、議,非HIV感染、非移植患者,a 無神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、無明顯基礎(chǔ)疾病或免疫抑制、治療2周后CSF培養(yǎng)陰性的腦膜炎患者治療4周，在治療的后2周，使用AmB脂質(zhì)體劑型代替AmBd治療。b 誘導治療后使用氟康唑每日200 mg預防復發(fā)，推薦鞏固治療。c 不能耐受氟胞嘧啶的患者。d 不能耐受AmBd的患者。e 治療失敗風險低的患者。低風險定義為根據(jù)病史早期診斷、沒有未控制的基礎(chǔ)疾病或重度免疫抑制，初始2周的抗真菌聯(lián)合治療獲得很好的臨床療效

31、。f 如使用了2周的誘導治療且腎功能正常，推薦使用較大劑量氟康唑(每日800 mg)。,56,非腦膜隱球菌病的抗真菌治療推薦建議,CNS，中樞神經(jīng)系統(tǒng)。a 應通過腰穿直接排除CNS疾病。,57,,中國隱球菌感染診治專家共識(2010年),58,HIV-negative Treatment無癥狀患者： 密切觀察或氟康唑，200～400mg/d，治療3～6個月輕至中度癥狀、無其他系統(tǒng)累及患者：

32、首選：氟康唑，200mg～400mg/d，共6～12個月 備選：不能耐受氟康唑患者可選擇伊曲康唑，200mg～400mg/d，共6～12個月或 兩性霉素B，0.5～1mg/kg/d（總劑量1000～2000mg）重癥或合并中樞感染者按隱球菌性腦膜炎進行治療,肺隱球菌病治療推薦,59,HIV-positive Treatment輕到中度患者推薦使用氟康唑： 首劑400 mg qd，后改為200 mg /次

33、，2次/日； 或伊曲康唑：首劑400 mg，后改為200 mg /次，2次/日，療程為6-12月 重癥者或合并中樞感染者按“隱腦”治療,肺隱球菌病治療推薦,60,HIV-negative Treatment繼發(fā)性皮膚隱球菌感染需要按中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的原則進行治療原發(fā)性皮膚隱球菌感染： 氟康唑，200～400mg/d，治療1～3個月 部分病例可以使用兩性霉素B治療 必要

34、時可以采用外科切除,皮膚隱球菌病治療推薦,61,HIV-positive Treatment選用兩性霉素B+氟胞嘧啶、氟康唑或伊曲康唑局部的病灶可手術(shù)切除后酌情使用抗真菌藥物,皮膚隱球菌病治療推薦,62,HIV-negative Treatment誘導治療： 兩性霉素B0.5～1mg/kg/d，聯(lián)合氟胞嘧啶100mg/kg/d，至少8周鞏固治療： 氟康唑400mg/d，至少12周, 無法耐受氟康唑的患者

35、可選擇伊曲康唑400mg/d，至少12周,中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌病治療推薦,63,HIV-positive Treatment主要分為三種治療方案：首選：兩性霉素B(0.7～1mg/kg/d)聯(lián)合氟胞嘧啶（100 mg/kg/d）誘導治療2周，繼用氟康唑（400 mg/d）治療至少10周, 然后氟康唑 200 mg/d，終生維持備選一：兩性霉素B (0.7～1 mg/kg/d)聯(lián)合氟胞嘧啶（100 mg/kg/d）6～10周，氟康唑

36、 200 mg/d，終生維持,中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌病治療推薦,64,HIV-positive Treatment備選二：伏立康唑（第1個24小時給予負荷劑量，每12 小時給藥1 次，每次6 mg/kg靜脈滴注；之后每12 小時給藥1 次，每次4 mg/kg靜脈滴注，2周后停用伏立康唑，繼續(xù)使用兩性霉素B+氟胞嘧啶進行治療）；與兩性霉素B (0.5～0.7mg/kg/d)加氟胞嘧啶（100～150 mg/kg?d）聯(lián)合應用2周后，停用伏立