隱球菌腦膜炎課件

1、隱球菌腦膜炎,講解人：鄧萍萍2016級(jí)神經(jīng)病學(xué)研究生,5、輔助檢查,4、臨床表現(xiàn),3、隱球菌的流行病學(xué),2、傳播途徑,1、關(guān)于隱球菌的介紹,6、診斷及治療,一、關(guān)于隱球菌的介紹,隱球菌在真菌分類學(xué)上歸入半知菌亞門、芽孢菌綱、隱球酵母目、隱球酵母科，而引起人類感染的隱球菌主要是新生隱球菌和格特隱球菌。兩種隱球菌的無(wú)性繁殖體均為無(wú)菌絲的單芽孢酵母樣菌，在體外為無(wú)莢膜或僅有小莢膜，進(jìn)人人體內(nèi)后很快形成厚莢膜，有莢膜的隱球菌菌體直徑明顯增加，

2、致病力明顯增強(qiáng)。,二、傳播途經(jīng),①以粉塵形式經(jīng)鼻吸入，導(dǎo)致肺感染，從鼻腔沿嗅神經(jīng)及淋巴管傳至腦膜致腦膜炎。②通過(guò)皮膚接觸入侵，原發(fā)性皮膚隱球菌可發(fā)生隱球菌腦膜炎。③ 有人給動(dòng)物口服大量隱球菌可導(dǎo)致隱球菌感染，但尚無(wú)確鑿證據(jù)。,三、隱球菌的流行病學(xué),在免疫抑制狀態(tài)的患者中，隱球菌感染的發(fā)病率約5％～10％；在AIDS患者中，隱球菌的感染率可以高達(dá)30％；而在免疫功能正常的人群中，隱球菌的感染率約為十萬(wàn)分之一。全世界每年約有100萬(wàn)HI

3、V相關(guān)性隱球菌腦膜炎患者，HIV相關(guān)性隱腦患者3個(gè)月內(nèi)的死亡率仍然高達(dá)20％左右。目前國(guó)際上的治愈率為65%-75%，病死率為20%-30%。1. Dromer F, Mathoulinpélissier S, Launay O, et al. Determinants of Disease Presentation and Outcome during Cryptococcosis: The CryptoA/D Study

4、[J]. Plos Medicine, 2007, 4(2):e21.,四、臨床表現(xiàn),（1）肺隱球菌病起病緩慢，常無(wú)明顯癥狀。如出現(xiàn)癥狀、則與肺結(jié)核不易區(qū)分，如低熱、乏力、輕咳、盜汗、體重減輕等。少數(shù)患兒呈急性肺炎的表現(xiàn)。X線片可顯示單側(cè)或雙側(cè)塊狀病變，亦可為廣泛性浸潤(rùn)、支氣管周圍 浸潤(rùn)或粟粒狀病變，不侵犯肺門和縱隔淋巴結(jié),,（2）皮膚黏膜隱球菌病主要表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹、丘疹、硬結(jié)、肉芽腫等。中央可見壞死，形成潰

5、瘍、瘺管等，粘膜損害見于口腔、鼻咽部、表現(xiàn)為結(jié)節(jié)，潰瘍和肉芽腫樣，表現(xiàn)覆蓋粘性滲出性薄膜。（3）隱球菌腦膜炎臨床表現(xiàn)似結(jié)核性腦膜炎：起病緩慢，發(fā)熱、陣發(fā)性頭痛并逐漸加重、惡心、嘔吐、暈眩。數(shù)周出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高及顱神經(jīng)受累的表現(xiàn)，常伴有眼底滲出和視網(wǎng)膜滲出性改變。如隱球菌肉芽腫局限于某一部位，臨床表現(xiàn)與腦膿腫或腦腫瘤相似。,,治療隱球菌及隱球菌感染可能出現(xiàn)的并發(fā)癥包括：顱內(nèi)壓升高、免疫重建炎癥綜合征(immune reconstitu

6、tion inflammatory syndrome，IRIS)、耐藥現(xiàn)象。IRIS：是指免疫功能不全進(jìn)展?fàn)顟B(tài)（已知有HIV感染后的免疫功能不全進(jìn)展情況）下，使用抗HIV藥物治療數(shù)周后出現(xiàn)具HIV特征的機(jī)會(huì)性感染的病癥。,五、輔助檢查,,腦脊液圖片和培養(yǎng)是最直接而快速的診斷方法，染色陽(yáng)性率為30%-50%。腦脊液離心沉淀邁格姬染色(May-Grunwald-Giemsa stain,MGG)可檢出少量隱球菌，極大提高檢出水平。

7、 腦脊液免疫學(xué)檢查：乳膠凝集實(shí)驗(yàn)和酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)可直接檢測(cè)隱球菌夾饃多糖抗原，早期快速診斷優(yōu)于墨汁染色。 影像學(xué)檢查：頭顱CT：可見腦水腫、腦積水、腦實(shí)質(zhì)見散在低密度灶，常見于基底節(jié)、丘腦或大腦皮質(zhì)。MRA可見明顯腦膜強(qiáng)化，基底池見線狀或結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化，部分見腦實(shí)質(zhì)肉芽腫，表現(xiàn)為T1 等信號(hào)或低信號(hào)，T2略低信號(hào)到明顯高信號(hào)。,六、診斷及治療,診斷：病史（亞急性或慢性起病）+癥狀（頭痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐）+體征（腦膜

8、刺激征）+輔助檢查（腰穿腦脊液壓力高+生化+涂片、染色病原學(xué)陽(yáng)性）治療：抗真菌、局部治療、對(duì)癥支持治療、手術(shù)治療。,1、抗真菌治療,治療隱球菌腦膜炎抗真菌藥物有：兩性霉素B(amphotericin B)、氟胞嘧啶(flucytosine,5-FC)、氟康唑(fluconazole)等。兩性霉素B又名為AmB去氧膽酸鹽(AraB deoxycholate，AMBd）藥用機(jī)制：作用于細(xì)胞膜，使其通透性增高，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)如鉀離子、

9、核苷酸、氨基酸外漏，破壞細(xì)胞正常代謝，抑制其生長(zhǎng)。兩性霉素B不易透過(guò)血腦屏障。（注：該藥不能用生理鹽水稀釋，易形成沉淀）有明顯腎臟疾病的患者，在誘導(dǎo)治療階段可采用兩性霉素B脂質(zhì)體(Lipidformulation of AMB，LFAMB)來(lái)替代兩性霉素B，國(guó)內(nèi)于1997 年首次用于臨床其對(duì)機(jī)體的毒性較AMB低70倍。Perfect J R, Dismukes W E, Dromer F, et al. Clinical pra

10、ctice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the infectious diseases society of america.[J]. Clinical Infectious Diseases, 2010, 50(3):291-322.,,LFAMB主要有3種劑型：脂質(zhì)體AMB(1iposomal AMB，L-AMB)、AMB

11、膠質(zhì)分散體(Ampholericion B colloidal dispersion，ABCD)和AMB脂質(zhì)體復(fù)合物(AmphoIericion B lipid complex，ABLC)。氟胞嘧啶藥用機(jī)制：通過(guò)胞嘧啶透酶進(jìn)入真菌細(xì)胞。在真菌細(xì)胞內(nèi)胞嘧啶脫氨酶的作用下，F(xiàn)C快速轉(zhuǎn)化成氟尿嘧啶，后者可形成幾種活性代謝產(chǎn)物，嵌入真菌RNA或抑制胸苷酸合成酶，抑制蛋白質(zhì)合成，發(fā)揮抗真菌作用。氟康唑藥用機(jī)制：抑制真菌細(xì)胞色素P450，使真菌

12、細(xì)胞麥角固醇合成障礙，該藥有高度選擇性，能良好透過(guò)血腦屏障。對(duì)于無(wú)法耐受氟康唑的患者，可采用伊曲康唑（難以透過(guò)血腦屏障）來(lái)替代。,(1)初治非HIV感染、非器官移植的治療方案,(2)初治HIV感染的治療方案,(3)器官移植的治療方案,(4)妊娠婦女對(duì)于播散性感染和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療方案,采用AMBd或LFAMB，聯(lián)合或不聯(lián)合氟胞嘧啶(B-Ⅱ)。氟胞嘧啶為妊娠期C類藥物，因此使用前必須仔細(xì)權(quán)衡利弊。 分娩后給予氟

13、康唑(C級(jí))，在孕期前3個(gè)月避免使用氟康唑，孕期最后2個(gè)月，需考慮是否有必要在妊娠期使用氟康唑(B-Ⅲ)。對(duì)于局限和穩(wěn)定的肺部隱球菌病，密切隨訪，分娩后給予氟康唑治療(B-Ⅲ)。 產(chǎn)后注意防止IRIS發(fā)生(B-Ⅲ)。,(5)兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)和播散性感染的治療方案,誘導(dǎo)和鞏固治療采用AMBd(1 mg/kg·d，ivgtt)聯(lián)合氟胞嘧啶(100 mg/kg·d po qid)治療2周(非HIV感染，非移植

14、患者，依據(jù)成人方案治療)，序貫氟康唑(10～12 mg/kg·d po)治療8周。無(wú)法耐受AMBd的患者，可以使用AMB脂質(zhì)體(5 mg/kg·d)或ABLC(5 mg/kg·d)(A-II)． 氟康唑維持治療(6 mg/kg·d,po)(A-II)。接受HAART的患兒，何時(shí)終止維持治療尚無(wú)研究資料支持，需要個(gè)體化(C-Ⅲ)。隱球菌肺炎，使用氟康唑(6～12 mg/kg.d,p

15、o)治療6～12周。,(6)醫(yī)療資源貧乏地區(qū)的治療方案,沒有氟胞嘧啶的地區(qū)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和(或)播散性感染，誘導(dǎo)治療AMBd(1 mg/kg·d ivgtt)治療2周，或AMBd(0.7 mg/kg·d ivgtt)聯(lián)合氟康唑(800 mg/d po)治療2周，序貫氟康唑(800 mg/d po)鞏固治療8周(A—I)。氟康唑(200～400 mg/d po)維持治療，直到免疫狀態(tài)恢復(fù)(A—I)。沒有多烯類的地

16、區(qū)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和(或)播散性感染，誘導(dǎo)治療氟康唑(≥800 mg/d，口服；更推薦1200mg/d)至少治療10周，或直到腦脊液培養(yǎng)結(jié)果陰性，序貫氟康唑維持治療(200～400mg/d po)(B-II)。,,（8）非中樞神經(jīng)系統(tǒng)非肺部隱球菌病 隱球菌血癥或播散性隱球菌病(至少2個(gè)非連續(xù)部位感染，或隱球菌抗原效價(jià)≥1：512高真菌負(fù)荷)，按中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療(B-Ⅲ)。如果除外了中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，沒有真菌血癥，感染部位局限，沒

17、有免疫抑制狀態(tài)，可以氟康唑400mg(6 mg/kg.d po)治療6～12個(gè)月(B-Ⅲ)。,,(9)持續(xù)性感染患者(persistent infection)：足量、連續(xù)使用抗真菌藥物治療4周后，CSF真菌培養(yǎng)仍為陽(yáng)性.治療方法：提高免疫力+檢測(cè)最低抑菌濃度+針對(duì)耐藥菌開始更長(zhǎng)時(shí)間的初期誘導(dǎo)治療(4～10周)+難治性感染，可考慮輔以干擾素(IFN)-γ免疫治療。(10).復(fù)發(fā)患者(relapse) 鞏固期治療可選用氟康唑(800

18、～1 200mg/d，po)，或伏立康唑(200～400mg,po bid)，或鉑沙康唑(200 mg，qid po或400mg，bid po)，連續(xù)使用10～12周。 急性誘導(dǎo)期，“AMB+FC”仍然是治療隱腦的金標(biāo)準(zhǔn)，這種組合是能將隱球菌從CSF中清除的最快方案.,2.局部治療,適應(yīng)征：鞘內(nèi)注射國(guó)外只推薦作為系統(tǒng)性抗真菌治療失敗的難治性病人，為一種補(bǔ)救措施；國(guó)內(nèi)則用于治療早期全身用藥不能達(dá)到有效劑量或不能耐受

19、大劑量靜脈注射AMB(0.7-1.0mg／kg.d.ivgtt)的患者，及靜脈用藥出現(xiàn)不良反應(yīng)或感染仍較重者。操作方法 ：鞘內(nèi)注射AMB初始劑量為0.05～0.1 mg，以后逐次增加0.1-0.2mg，最高劑量為1 mg。每次鞘內(nèi)注射時(shí)加地塞米松2～2.5 mg。鞘內(nèi)注射開始時(shí)可每日一次，3～5次后改為隔日1次或每周2次，總量以15～20mg為宜。也有報(bào)道，AMB鞘內(nèi)注射可直至腦脊液涂片及培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰或隱球菌抗原滴定度明顯下降至1：16以