乙型腦炎相關(guān)情況介紹

1、乙型腦炎,,主要內(nèi)容,,乙腦基本情況介紹流行病學(xué)乙型腦炎乙型腦炎病毒免疫預(yù)防,背景,,乙腦基本情況介紹流行病學(xué)、病原學(xué)傳染源-傳播途徑-易感人群預(yù)防、治療流行病學(xué)國內(nèi)外乙腦流行概況環(huán)境、媒介乙型腦炎乙型腦炎病毒免疫預(yù)防,重要蚊傳黃病毒疾病流行背景,Tom Solomon, The new England journal of medicine, 2004,,西尼羅腦炎圣路易斯腦炎日本腦炎（乙型腦炎）墨累羅

2、山谷熱,乙型腦炎重要的黃病毒性腦炎引起人類嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病覆蓋人群: 約30億每年發(fā)病人數(shù)：> 35,000病死率：10-30%；后遺癥：20-30%,,流行背景,,,,,流行特征流行區(qū)域 東面－日本 西面－印度 南面－澳大利亞 北面－俄羅斯西伯利亞 季節(jié)特征 溫帶地區(qū) 主要在夏秋季（6-10月）流行 熱帶地區(qū) 屬于地方病，常年均有流行人群特征 以學(xué)齡兒童

3、為主傳播媒介 三帶喙庫蚊是主要傳播媒介 豬是重要的擴散宿主,NS1,,乙型腦炎病毒屬于黃病毒科，黃病毒屬（Flavivirus，F(xiàn)laviviradae）?；蚪M全長約為11,000核苷酸，含1個開放讀碼框（OFR），主要編碼結(jié)構(gòu)基因和非結(jié)構(gòu)基因,乙腦病毒,,自然界循環(huán),,傳染源,,患者及隱性感染者作為傳染源意義不大病毒血癥短暫、病毒量少豬、牛、馬、羊、雞、鴨、鵝等家畜豬感染率高、血中病毒量多、病毒血癥時間長豬

4、數(shù)量多、飼養(yǎng)面廣、更新率快豬感染流行比人類早1-2個月蝙蝠乙腦病毒可以在蝙蝠腦內(nèi)繁殖，長期儲存宿主鳥類擴增宿主、越冬宿主、候鳥遷徙傳播1947年Guam，1990年Saipan等島嶼出現(xiàn)自限性暴發(fā),傳播途徑,,經(jīng)蚊蟲叮咬而傳播國內(nèi)主要是庫蚊、伊蚊、按蚊等，主要傳播媒介應(yīng)具備條件自然帶毒率高（三帶喙庫蚊平均帶毒率1/360-1/600）病毒感染閾值低優(yōu)勢蚊種，其消長與乙腦流行季節(jié)基本一致兼吸人及動物血蚊蟲經(jīng)卵傳代、

5、儲存宿主、越冬宿主,易感人群,,人群普遍易感，多呈隱性感染，感染后獲得持久免疫力我國2~6歲發(fā)病率最高，成人發(fā)病構(gòu)成比有所增加顯性與隱性感染之比 1:（300~2000）病例散發(fā)發(fā)病高危因素居住在農(nóng)村、家庭擁擠、宗教信仰、日常接觸家畜、通風(fēng)條件差旅行者美國旅行者每年發(fā)病率約1/100萬美英澳未免疫暴露外環(huán)境士兵每周發(fā)病率0.05/萬-2.1/萬蚊子叮咬一次后發(fā)病風(fēng)險概率評估只有攜帶病毒的蚊蟲叮咬才可能導(dǎo)致感染流行環(huán)境

6、下，蚊蟲攜帶病毒的概率小于3%非本土的人感染后出現(xiàn)神經(jīng)侵襲疾病癥狀的比率為1/50~1/30未免疫的流動人口新疆、西藏、青海農(nóng)民工,治療原則,,一般治療護理：翻身、拍背、吸痰防止繼發(fā)感染輸液：維持水電解質(zhì)紊亂鼻飼：高熱量流食對癥治療高熱處理：物理降溫為主，必要時亞冬眠抽搐處理：鎮(zhèn)靜、脫水、吸氧、降溫呼衰處理：氣管插管、氣管切開、呼吸機恢復(fù)期治療：高壓氧治療、理療病原治療無特異性抗病毒藥物,預(yù)防控制措施,,防蚊

7、滅蚊消滅蚊蟲滋生地，滅越冬蚊和早春蚊噴藥滅蚊、蚊香、涂擦驅(qū)蚊劑（災(zāi)害應(yīng)對）控制傳染源隔離病人至體溫正常搞好飼養(yǎng)場所衛(wèi)生，人畜居住地分開（4-5km）預(yù)防接種保護易感者最有效措施（災(zāi)害應(yīng)對？）,流行病學(xué),,乙腦基本情況介紹流行病學(xué)、病原學(xué)、傳染源-傳播途徑-易感人群、預(yù)防、治療流行病學(xué)國內(nèi)外乙腦流行概況環(huán)境媒介 – 蚊蟲乙型腦炎乙型腦炎病毒免疫預(yù)防,全球乙腦流行區(qū)域,,,Japanese encephalit

8、is risk countries of area -- epidemic,,Japanese encephalitis risk countries of area -- endemic,Global distribution of Japanese encephalitis infection countries and risk areas,乙腦流行情況,,日本-乙腦病例Reported JE patients in Japa

9、n(1946-2003),,日本,,日本--乙腦病例JE patients in Japan (1994-2007),日本--乙腦病例 (2008-2011),,日本--乙腦病例 (2012),,JEV activity in pigs, 2012,日本--乙腦病例 (2013),,韓國：JE下降與接種疫苗、環(huán)境改善等有關(guān),,70s接種率<5%,81年接種率17%,85-92年接種率97%，<15歲接種,印度疫情

10、概況,,1955年，泰米爾納德邦血清學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)首例1955-1966年，印度南部報告65例1973年，西孟加拉邦班古拉地區(qū)暴發(fā)，病死率42.6%1978年，戈勒克布爾暴發(fā)，1002例，死亡297人1978-2005年，戈勒克布爾累計死亡超過1萬人印度北部，主要是戈勒克布爾地區(qū)：2005年，6061例，死亡1500人2006年，2320例，死亡528人2007年，3024例，死亡645人截至2007年，印度報告103,3

11、89例，死亡33,729人5.97億人居住在乙腦流行區(qū)，每年報告1500-4000例,東南亞：近年來JE發(fā)病維持低水平,,1969年，泰國清邁出現(xiàn)暴發(fā)，發(fā)病685例1974年，緬甸暴發(fā)，此后每年發(fā)病數(shù)千例1979年以后，越南每年發(fā)生2000-3000例柬埔寨乙腦占醫(yī)院腦炎病例的18％-31％2005年，孟加拉國和印度尼西亞首次報道JE病例,中國臺灣,,1931年，文字記載“夏季腦炎”1955年，列為法定報告?zhèn)魅静?，監(jiān)測系統(tǒng)不

12、完善1967年，病例數(shù)最多年份1024例，死亡206人發(fā)病率7.66/10萬和死亡率1.54/10萬1968-1975年，279-44例1968年，群體性預(yù)防接種1976-1985年，67-36例1986-1997年，6-36例2008-2012年，平均22例,乙型腦炎流行病學(xué),,1950-2014年中國乙腦發(fā)病情況,滅活疫苗推廣,減毒活疫苗上市,Vero滅活疫苗上市,中國乙腦病例地理分布演變趨勢,,,中國乙腦發(fā)病季節(jié)特

13、征,,北回歸線以南地區(qū)發(fā)病高峰主要在6月,中國乙腦發(fā)病季節(jié)特征,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,長江中下游地區(qū)發(fā)病高峰主要在7月,,中國乙腦發(fā)病季節(jié)特征,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,乙腦高發(fā)地區(qū)發(fā)病高峰主要在8月,,中國乙腦發(fā)病季節(jié)特征,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,北部地區(qū)發(fā)病高峰主要在9月灰色顯示省份近幾年發(fā)病人數(shù)少

14、于10例,2008年全國乙腦病例發(fā)病時間分布,,25 個省份2975 乙腦病例142 乙腦死亡病例,2002-2010年中國乙腦年平均發(fā)病率和時空聚集性分析,,Wang LY, PLoS Negl Trop Dis. 2013. 7(6): e2285,,乙型腦炎流行病學(xué),2015年（23個省市自治區(qū)），全國共報告624例，死亡19人，報告發(fā)病率0.0516/10萬，病死率3.04%。,乙腦病例主要分布在西南地區(qū)。,全國乙腦病例發(fā)病

15、時間及年齡分布,,2011年全國乙腦分年齡組發(fā)病時間分布,各省年齡分布,,2013年各省乙腦報告病例年齡分布,年齡特征--成人發(fā)病,,蚊-豬-人 乙腦傳播典型環(huán)境,,Zheng Y, Rev Med Virol . 2012. 5(22): 301-322.,乙腦與三帶喙庫蚊分布和水稻種植的區(qū)域,,水稻,三帶喙庫蚊,三帶喙庫蚊與乙腦,流行性地方性,Engorgement of blood,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

16、From Dr. Steven Higgs,Engorgement of blood from a viremic vertebrate,Spread of virus within midgut,Dissemination from the midgut into the hemocoel,Virus replication in secondary tissues,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

17、,,,,Virus spread through midgut,疾病特征,,乙腦基本情況介紹流行病學(xué)乙型腦炎發(fā)病機制臨床表現(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)測乙型腦炎病毒免疫預(yù)防,經(jīng)典的冰山一角,,Neuroinvasive*,Asymptomatic infectionor nonspecific febrile illness,<1%,99%,*Acute encephalitis, aseptic meningitis, ac

18、ute flaccid paralysis,發(fā)病機制,,帶乙腦病毒的蚊蟲,人體,單核-吞噬細(xì)胞內(nèi)繁殖,血液循環(huán),侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng),不侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng),神經(jīng)細(xì)胞壞死膠質(zhì)細(xì)胞增生炎性細(xì)胞浸潤,47,第一次病毒血癥:皮膚毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和局部淋巴結(jié)增殖，然后進入血流,第二次病毒血癥:病毒隨血流播散到肝、脾等處的單核巨噬細(xì)胞中大量增殖，再次入血,隱性感染,臨床表現(xiàn),,潛伏期4-21天，平均10-14天初期：1-3天起病急，體溫39-40

19、℃，伴頭痛、精神倦怠、食欲差、惡心、嘔吐和嗜睡。極期：4-10天，腦實質(zhì)受損癥狀高熱：常高達40℃，持續(xù)7-10天意識障礙：嗜睡、譫妄、昏迷、定向力障礙神志不清：病程3-8天出現(xiàn)，持續(xù)1周昏迷深淺、持續(xù)時間長短與病情的嚴(yán)重程度和預(yù)后呈正相關(guān)驚厥或抽搐：發(fā)生率40-60%，由高熱、腦實質(zhì)炎癥及腦水腫所致面部、眼肌、口唇小抽搐→肢體抽搐、強直性痙攣,臨床表現(xiàn),,極期中樞性呼吸衰竭，主要病因是延腦呼吸中樞病變呼吸節(jié)律不規(guī)則及

20、幅度不均脊髓病變導(dǎo)致呼吸肌癱瘓，而發(fā)生周圍性呼吸衰竭其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征淺反射消失或減弱，深反射先亢進后消失，病理征陽性腦膜刺激征、膀胱和直腸麻痹、肢體強直性癱瘓循環(huán)衰竭：血壓下降、脈搏細(xì)速、休克和胃腸道出血恢復(fù)期體溫逐漸下降、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征日趨好轉(zhuǎn)，持續(xù)2周持續(xù)低熱、多汗、失眠、癡呆、尖語、流涎、吞咽困難、顏面癱瘓、肢體強直性癱瘓、癲癇樣發(fā)作后遺癥期：5-20%重型病人留有后遺癥失語、肢體癱瘓、意識障礙、精神

21、失常及癡呆,臨床表現(xiàn),,病毒性腦炎的治療對癥支持治療，打破惡性循環(huán),高熱,,癲癇,,呼吸衰竭,,臨床實驗室檢測,,血象白細(xì)胞總數(shù)增高，(10-20)×109/L中性粒細(xì)胞>80%腦脊液無色透明或微混濁白細(xì)胞(50-500)×106/L，早期中性粒細(xì)胞為主，隨后淋巴細(xì)胞增多蛋白輕度增高、糖正常或偏高、氯化物正常部分醫(yī)療機構(gòu)僅根據(jù)血象和腦脊液檢測結(jié)果異常，報告為實驗室確診病例。錯誤！遵照乙腦監(jiān)測方案病

22、例定義！病原學(xué)病毒分離病毒抗原或核酸檢測,疾病負(fù)擔(dān),,絕大多數(shù)呈隱性感染病死率為5％-30％，甚至72％45％-50％幸存者存在嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)方面的殘疾感染1年內(nèi)，殘疾率29％-76％，平均49.4％。感染10年后，幸存者的殘疾率20％-80％，平均47.8％主要后遺癥記憶力喪失、認(rèn)知損害、行為障礙、驚厥、運動失?；虬c瘓、語言失常和共濟失調(diào)在兒童中，運動失?？梢垣@得改善或康復(fù)，但75％康復(fù)的病例存在行為改變和心理缺陷

23、3-17年后，出現(xiàn)滯后發(fā)生的后遺癥， 如癲癇發(fā)作、視神經(jīng)萎縮和抑郁癥,乙腦診斷標(biāo)準(zhǔn),,JE 感染病毒血癥及免疫反應(yīng),,After: Solomon et al BMJ 2003 326;865-9,WHO乙腦參比實驗室網(wǎng)絡(luò),,2012年亞洲和西太區(qū)乙腦流行國家監(jiān)測情況,,2011年，19個國家報告了10426例印度8247例中國1625例其他≤150例5個0病例（3個無監(jiān)測）,病原學(xué),,乙腦基本情況介紹流行病學(xué)乙型腦

24、炎乙型腦炎病毒分子特征分子溯源基因分型動力學(xué)特征免疫預(yù)防,乙型腦炎病毒分子特征,,基因組,單股正鏈RNA病毒 僅有一個開放閱讀框（opening reading frame, ORF） 編碼一個大蛋白 基因長度大約在 11 kb (40-60nm) 3 個結(jié)構(gòu)蛋白， C，prM, E 7 個非結(jié)構(gòu)蛋白， NS1, NS2a/b，NS3，NS4a/b，NS5,黃病毒屬,,乙腦病毒分子溯源,,M

25、RCA of JEV 1695 年前四次分化事件 1695年：IV 973年： III 620年： II 193年： I基因I型乙腦病毒 最年輕的種系,Xiao-Ling Pan1, Hong Liu1 JVI 2011，09,國際首次乙腦病毒分子溯源研究,乙腦病毒種群動態(tài),,基因III乙腦病毒 快速增長-平臺期-消落期 基因I 乙腦病毒 一直保持平穩(wěn)

26、增長,基因 I 型乙腦病毒最終取代基因III型乙腦病毒成為優(yōu)勢基因型別,Xiao-Ling Pan1, Hong Liu1 JVI 2011，09,中國乙腦病毒基因分型,,Wang HY JGV 2007Wang LH EID 2007Wang JL EID 2009Wang HY JIID 2009Gao YX PLoS NTD 2010Wang LH VJ 2010

27、Ye XF & Wang HY JCM 2010Pan X L JVI 2011Liu XY Vaccine 2011Li YX/ Li MH EID 2011Li MH PLoS NTD 2011Zhang L BES 2012Gao XY PLoS NTD 2013Xu L J VJ

28、 2013Tao Z Sci Rep 2014LI MH BES 2014Gao XY VJ 2015,乙腦病毒時空動力傳播特征,,提示：從分子進化角度提示候鳥在乙腦病毒遠(yuǎn)距離傳播中具有重要的作用；乙腦病毒存在向歐洲傳播的可能性,Gao X Y, PLoS Negl Trop Dis. 2013. 9(7): e2459,疫苗,,乙腦基本

29、情況介紹流行病學(xué)乙型腦炎乙型腦炎病毒免疫預(yù)防,乙腦免疫預(yù)防,,基本背景相關(guān)指標(biāo)免疫原性免疫效力免疫持久性免疫安全性,其他禁忌及注意事項成本效益疫苗接種流行病學(xué)效果疾控控制策略免疫程序,2012年亞洲和西太區(qū)乙腦流行地區(qū)免疫規(guī)劃情況,,中央政府將乙腦疫苗納入擴大國家免疫規(guī)劃,,中央財政支持：疫苗注射器 疫苗針對重點傳染病監(jiān)測 公共衛(wèi)生服務(wù)包,全球正在上市使用的乙腦疫苗,,乙腦減毒活疫苗(SA14-14-2),

30、,成都生物杰益維,武漢生物,蘭州生物,乙腦減毒活疫苗通過WHO預(yù)認(rèn)證,,乙腦滅活疫苗(Vero細(xì)胞),,北京天壇,遼寧成大,疫苗 – JE發(fā)病率下降,,泰國控制媒介蚊蟲的措施對乙腦病例數(shù)沒有影響，只是在引入疫苗后，乙腦罹患率才下降,日本1956-1981年間乙型腦炎發(fā)病率與乙型腦炎疫苗銷售的關(guān)系虛線為報告病例；實線為1965 年后的確診病例,乙腦疫苗免疫程序,,,,2歲/Year,8月齡/Month,,7-10天,,2歲/Ye

31、ar,8月齡/Month,,6歲/Year,乙腦減毒活疫苗Live attenuated vaccine,乙腦滅活疫苗Inactivated vaccine,滅活疫苗(Vero細(xì)胞)免疫原性也很好,,Vero 細(xì)胞乙腦滅活疫苗免疫前后的血清中和抗體水平,A 組188 人，遼寧成大水針劑型Vero 細(xì)胞乙腦滅活疫苗，B 組187 人，遼寧成大凍干劑型Vero 細(xì)胞乙腦滅活疫苗，C 組176 人，凍干劑型乙腦滅活疫苗,不同劑量Vero細(xì)

32、胞乙腦疫苗基礎(chǔ)免疫后血清學(xué)效果,A組北京生物地鼠腎滅活疫苗2次均注射疫苗0.5ml;B組北京生物首針注射0.25ml,第2針0.5ml;C組北京生物2針均注射0.25ml。對照組上海生物地鼠腎滅活疫苗2次均注射疫苗0.5ml;,滅活疫苗也具有良好的安全性,,Vero 細(xì)胞乙型腦炎滅活疫苗接種的不良反應(yīng),A 組188 人，遼寧成大水針劑型Vero 細(xì)胞乙腦滅活疫苗，B 組187 人，遼寧成大凍干劑型Vero 細(xì)胞乙腦滅活疫苗，C 組1

33、76 人，凍干劑型乙腦滅活疫苗,不同劑量Vero細(xì)胞乙腦疫苗初免兒童發(fā)熱反應(yīng),A組北京生物地鼠腎滅活疫苗2次均注射疫苗0.5ml;B組北京生物首針注射0.25ml,第2針0.5ml;C組北京生物2針均注射0.25ml。對照組上海生物地鼠腎滅活疫苗2次均注射疫苗0.5ml;,,滅活疫苗也具有良好的安全性,,8月齡：接種成大利寶®后主要表現(xiàn)為輕、中度發(fā)熱，局部反應(yīng)主要為紅腫，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。第二劑次不良反應(yīng)發(fā)生率少于第一劑

34、2歲：接種成大利寶®和減毒活疫苗后局部未見不良反應(yīng)，全身不良反應(yīng)僅見輕中度發(fā)熱，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義,結(jié)論：,—— 尹遵棟，等. 中國疫苗和免疫，2011,17（3）：195-200,滅活疫苗也具有良好的安全性,,,負(fù)責(zé)單位：天津市CDC觀察對象：9月齡-2歲健康兒童，5019人,——李永成，等. 中國疫苗和免疫，2011,17（2）：155-157,減毒活疫苗和滅活疫苗序貫免疫有良好的安全性,思考,,減毒活疫苗和滅活疫苗

35、流行季節(jié)聯(lián)合接種序貫接種成人乙腦旅行者特殊人群（孕婦、免疫缺陷……）特殊藥物……,思考-減毒活疫苗,,禁忌癥：不可用于有嚴(yán)重過敏史者或?qū)σ呙绯煞诌^敏者有發(fā)熱或其它急性疾病者，延遲使用該藥物先天或后天免疫缺陷者、處于免疫抑制治療期間或14天內(nèi)使用高劑量激素者不可用于HIV感染且出現(xiàn)臨床癥狀者和HIV感染無癥狀但出現(xiàn)免疫缺陷者雖然動物實驗直接未顯示孕婦接種會對胚胎和分娩造成影響，但是不建議懷孕期間接種減毒疫苗哺乳期

36、間孕婦不可接種該疫苗,IMOJEV® MD,思考,,,——2015版《中華人民共和國藥典（第三部）》,乙型腦炎減毒活疫苗,,抗生素過敏者免疫缺陷、免疫功能低下或正在接受免疫抑制治療者,,使用其他減毒活疫苗與接種本疫苗應(yīng)至少間隔1個月減毒活疫苗不推薦在該疾病流行季節(jié)使用育齡婦女注射本疫苗后，應(yīng)至少3個月內(nèi)避免懷孕,,健康的適齡兒童流行季節(jié)的適齡兒童抗生素過敏兒童免疫缺陷、免疫功能低下或正接受免疫抑制治療的兒童,乙腦滅

37、活疫苗適用人群,,思考,美國前往乙腦流行地區(qū)的≥2月齡兒童和成人使用JEV-I的建議,,建議接種 在乙腦病毒傳播的季節(jié)，計劃前往乙腦流行地區(qū)的停留≥1個月的旅行者。包括在乙腦病毒傳播高危季節(jié)，居住在城市但需要前往農(nóng)村或農(nóng)業(yè)地區(qū)的長期旅行者、經(jīng)常性旅行者或外地人士考慮接種 在乙腦病毒傳播高危季節(jié)，前往特定地區(qū)的短期旅行者（＜1個月），如計劃前往城市以外地區(qū)的旅行和具有增加的乙腦病毒暴露風(fēng)險（如在農(nóng)村或農(nóng)業(yè)地區(qū)戶外時間較長，參加戶外