藥事管理學之七藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理

1、第七章藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理,生產(chǎn)——生產(chǎn)要素的投入及其有機組合形成的產(chǎn)出。 包括： 有形產(chǎn)品 無形產(chǎn)品 咨詢服務,藥品生產(chǎn)——指將原料加工制備成能供醫(yī)療用的藥品的過程。,土法制藥,鐵研船,藥品生產(chǎn)企業(yè)——應用現(xiàn)代科學技術(shù)，自主地進行藥品的生產(chǎn)和經(jīng)營 活動，實行獨立核算、自負盈虧，具有法人地位的 經(jīng)濟實體，包括藥品生產(chǎn)的專營和兼營企業(yè)。,無錫華瑞制藥企業(yè)生產(chǎn)基地,藥品質(zhì)量管理——是政府

2、、藥品監(jiān)督管理部門，根據(jù)法律授予的 職權(quán)，根據(jù)法定的藥品標準、法律、行政法規(guī)、 制度和政策，對本國研制、生產(chǎn)、銷售、使用 的藥品質(zhì)量，以及對影響藥品質(zhì)量的工作質(zhì)量、 保證體系的質(zhì)量所進行的監(jiān)督管理。,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的特點 質(zhì)量第一、預防為主。 企業(yè)內(nèi)部實行全面質(zhì)量管理 執(zhí)行強制性的質(zhì)量標準 實行規(guī)范化的生產(chǎn) 外部推動、監(jiān)督和檢查相結(jié)合機制,藥品的檢驗的

3、不可靠性,實例： 試驗目的：不合格的可能性（%） 試驗批量：60000支無菌注射劑 試驗方法：USP無菌測試方法,,《中國藥典》2010版的檢驗狀況 每批隨機抽取10 支，其中5支置于30～35℃條件， 另5 支置于20～25 ℃ 培養(yǎng)14 天，均應無菌生長。 即使是按照《USP》標準在存在1%的不合格藥品 的情況下，按照規(guī)定的檢驗方法無法檢出不合格 產(chǎn)品的概率超過80%.,概率游戲 在一個

4、暗箱中有60000個小球，其中99%是藍色球， 1%是紅色球，混合均勻。 如果每次從暗箱中隨機取出一個球， 并不再放回， 試問： 1、連續(xù)10次均取不到紅色球的概率是多少？ 2、連續(xù)20次均取不到紅色球的概率是多少？,權(quán)威人士的評論 GMP是金標準，如果生產(chǎn)環(huán)節(jié)存在重大差錯的話，就沒有必要進行檢驗了。 —— 國家藥典委員會副秘書長

5、 王平　　藥品質(zhì)量是設計、生產(chǎn)出來的，通過檢驗來驗證和確認，生產(chǎn)和質(zhì)檢是產(chǎn)品質(zhì)量管理中不可分割的兩個方面。 —— 中國食品藥品檢定研究院院長 李云龍,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范Good Manufacturing Practice for Drugs,藥品生產(chǎn)過程中，用科學、合理、規(guī)范化的條件 和方法來保證生產(chǎn)符合預期標準的優(yōu)良藥品的一 整套系統(tǒng)的、科學的管理規(guī)范，是藥品生產(chǎn)和質(zhì) 量管理的基本準則。,

6、國際GMP制度的發(fā)展概況 1938年，美國聯(lián)邦法中出現(xiàn)GMP的萌芽。 1945年，美國FDA內(nèi)部實施類似GMP的指導性文件。 1962年，美國在重新修訂的食品藥品及化妝品法中， 推薦實施GMP。 1963年，美國FDA發(fā)布實施GMP法令，進入法制化。 1969年，第22屆世界衛(wèi)生大會討論通過了 WHO 的 GMP條文，進入國際化時代。

7、 1977年，世界衛(wèi)生大會通過GMP，建議成員國實施。,我國的GMP的發(fā)展概況 1982年，中國醫(yī)藥工業(yè)公司制定了《GMP》(試行)。 1984年，《藥品管理法》從法律上規(guī)定要實施《GMP》。 1988年，衛(wèi)生部頒布了我國法定的 《GMP》。 1992年，衛(wèi)生部頒布了《GMP》修訂版。 1998年，國家藥品監(jiān)督管理局再次頒布《GMP》修訂版， 并實行了強制的GMP認

8、證政策。 2010年，國家藥品監(jiān)督管理局新修訂頒布了《GMP》， 基本與國際接軌并要求生產(chǎn)企業(yè)重新認證。,新版GMP內(nèi)容,GMP的指導思想——有效預防影響藥品質(zhì)量的因素，保證藥品不混雜、 無污染、均勻一致，再經(jīng)取樣檢驗合格。,影響藥品質(zhì)量的因素 人 機 料 法 環(huán) 驗證,人員 實施GMP的關(guān)鍵。 —數(shù)量要求 —素質(zhì)要求 —培訓考核,建立生產(chǎn)和質(zhì)量管理機

9、構(gòu),,生產(chǎn)管理負責人 藥學或相關(guān)專業(yè)本科以上學歷學位。 中級以上職稱并具有執(zhí)業(yè)藥師資格。 具有三年以上生產(chǎn)質(zhì)量管理經(jīng)驗且 一年以上的生產(chǎn)管理經(jīng)驗。 接受過生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)專業(yè)系統(tǒng)培訓。,質(zhì)量受權(quán)人 藥學或相關(guān)專業(yè)本科以上學歷學位。 中級以上職稱并具有執(zhí)業(yè)藥師資格。 五年以上的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理經(jīng)驗。 藥品生產(chǎn)過程控制及質(zhì)量檢驗經(jīng)歷。 理論專業(yè)知識過硬接受過產(chǎn)品放行 有關(guān)的系統(tǒng)培訓。,機器設備、儀器儀表及工器具等

10、 實施GMP的基礎。 —凡與藥品直接接觸的設備表面均應光潔、平整、 耐腐蝕，不得與所加工的藥品發(fā)生化學變化或 吸附所生產(chǎn)藥品。 —與設備連接的管道應標明管內(nèi)物料名稱、流向； 管道設計與安裝要避免死角、盲管。 —用于生產(chǎn)和檢驗的儀器、儀表、量具、衡器等， 其適用范圍和精密度均應符合生產(chǎn)和檢驗要求， 有明顯合格標志，并定期校驗。,乳劑生產(chǎn)關(guān)鍵設備,,,,物料 原材料

11、 輔料 中間體 半成品 成品 包裝材料,物料管理 預防污染、混淆和差錯。 確保儲存條件，保證產(chǎn)品質(zhì)量。 防止不合格物料投入使用或成品出廠。 控制物料及成品的可追溯性、數(shù)量、狀態(tài)、效期。,購進 藥品生產(chǎn)所用物料應從符合規(guī)定的單位購進。 按規(guī)定辦理入庫。,儲存 待驗、合格、不合格物料要分區(qū)存放。 不合格物料要專區(qū)存放并有明顯標志。 濕度、溫度應符合物料規(guī)定儲存條件 固、液體原料分開儲存，揮發(fā)性物料應密封儲存。

12、按規(guī)定使用期限儲存，無規(guī)定期限者儲存不超過三年。,物料狀態(tài)與控制 待驗——黃色，標識處于擱置、等待狀態(tài)。 合格——綠色，標識被允許使用或被批準放行。 不合格——紅色，標識不能使用或不準放行。,物料領(lǐng)用和發(fā)放 依據(jù)生產(chǎn)、包裝指令領(lǐng)取。 發(fā)放領(lǐng)用復核，防止差錯。 及時登記卡、賬，要可追溯。 物料拆零環(huán)境與生產(chǎn)環(huán)境相適應，防止污染。 先進先出，近期先出。,質(zhì)量檢驗 產(chǎn)成品出廠必須按標準檢驗合格。 不合格不得

13、出廠。 問題產(chǎn)品必須召回。,標簽和說明書的管理 入庫核對 ——必須與藥品監(jiān)督管理部門批準的內(nèi)容、式樣、文字相一致。 保管和領(lǐng)用 ——由專人保管、領(lǐng)用。 1）專柜、專庫存放，憑指令發(fā)放，按所需領(lǐng)取。 2）計數(shù)發(fā)放，領(lǐng)用人要核對、簽名，使用前后核對數(shù)量。 3）標簽發(fā)放、使用、銷毀應有記錄。,天士力滴丸包裝流水線,法 文件 ——指一切涉及藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的書面標準 和實施中的記錄結(jié)果。,文件的意義 使我

14、們的工作有章可循、照章辦事、有案可查。 使我們的管理和操作標準化、程序化。 使企業(yè)管理由人制過渡到法制，由經(jīng)驗管理轉(zhuǎn)變?yōu)?標準化管理。,5W1HWho：誰做When：什么時間做Where：在什么地點做What：做什么事情Why：什么原因做How：做到什么程度。,文件的類型 規(guī)章制度 技術(shù)標準——生產(chǎn)工藝規(guī)程和崗位標準操作規(guī)程 原始記錄——批生產(chǎn)記錄,生產(chǎn)工藝規(guī)程——是產(chǎn)品設計、質(zhì)量標準和生產(chǎn)、技術(shù)、質(zhì)量

15、管理 的標準化匯總。 包括：品名，劑型，處方，生產(chǎn)工藝的操作要求， 物料、中間產(chǎn)品、成品的質(zhì)量標準和技術(shù)參數(shù)及 儲存注意事項，物料平衡的計算方法，成品容器、 包裝材料的要求等。,崗位操作法——是對各具體生產(chǎn)操作崗位的生產(chǎn)操作、技術(shù)、 質(zhì)量管理等方面的進一步詳細要求。 包括：生產(chǎn)操作方法和要點，重點操作的復核、 復查，中間產(chǎn)品質(zhì)量標準及控制，安全和勞

16、動 保護，設備維修、清洗，異常情況處理和報告， 工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生等。,批生產(chǎn)記錄 ——一個批次的成品的所有生產(chǎn)記錄。 批號：在規(guī)定限度內(nèi)具有同一性質(zhì)和質(zhì)量并在同一 連續(xù)周期中生產(chǎn)出來一定數(shù)量的藥品為一批。 如：01091201或2012030808,文件管理——指文件的設計、起草、修訂、審核、批準、 及撤銷、印制、分發(fā)、培訓、執(zhí)

17、行、歸檔、 保存和銷毀的一系列過程的管理活動。,,環(huán) 指藥品生產(chǎn)所處的整個環(huán)境。 —環(huán)境衛(wèi)生 —人員衛(wèi)生 —工藝衛(wèi)生,環(huán)境衛(wèi)生——藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有整潔的生產(chǎn)環(huán)境，廠區(qū)地面、 路面及運輸?shù)葢粚λ幤樊a(chǎn)生污染?！a(chǎn)行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應合理并且 不得相互妨礙。,基本要求 一平：工房四周平整。 二凈：玻璃、門窗凈，地面通道凈。 三見：軸見

18、光、溝見底、設備見本色。 四無：無油垢、無積水、無雜物、無垃圾。,,,,,人員衛(wèi)生 保持個人良好的衛(wèi)生習慣 保持工裝整潔并符合生產(chǎn) 要定期檢查身體健康狀況,無菌區(qū)人員更衣確認和監(jiān)測,工藝衛(wèi)生 清場 ——生產(chǎn)區(qū)不得存放非生產(chǎn)物品并及時處理生產(chǎn)中的廢棄物。 清潔 ——按規(guī)定對廠房、設備、容器等清洗清潔。 潔凈 ——潔凈區(qū)域的劃分與管理。,,,塵埃粒子在線監(jiān)測,潔凈區(qū)表面微生物取樣點檢測,浮游菌監(jiān)測器,潔凈室區(qū)空

19、氣潔凈度的四個級別 100級 10,000級 100,000級 300,000級,,空氣懸浮粒子的標準規(guī)定表,潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準表,潔凈室或區(qū)的環(huán)境要求: 照明：300LX 溫度： 18 –26℃ 濕度： 45 % – 65 % 不同潔凈級別相鄰之間的靜壓差應大于5帕 潔凈室（區(qū)）與室外大氣的靜壓差應大于10帕,關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例,空氣流動方向檢測,,潔凈區(qū)管理 定期消毒。 僅限該區(qū)域生產(chǎn)操作人員和

20、經(jīng)批準的人員進入。 人流物流進入應遵循潔凈廠房的衛(wèi)生管理制度。 同清潔級別的工作服分別清洗、整理、消毒。 更衣室、浴室及廁所設施不得對潔凈室有污染。,驗證及再驗證——產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設施、設備應按驗證的 方案進行驗證。——影響產(chǎn)品質(zhì)量主要因素，如工藝、質(zhì)量控制法、 主要原輔料、主要生產(chǎn)設備等發(fā)生改變或生產(chǎn) 一定周期后，應進行再驗證。,自檢 定期組織自檢 評估監(jiān)控實施GMP的情況 提出必要的糾正

21、和預防措施 向高層提出自檢報告,GMP適用范圍 適用于藥品制劑生產(chǎn)的全過程 原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序 ——精、烘、包,GMP的特點 僅指明要求的目標，不要求手段。 具有時效性，定期修訂。 強調(diào)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理法律責任。 強調(diào)生產(chǎn)過程的全面質(zhì)量管理。 重視為用戶提供全方位，及時的服務。,GMP認證管理 認證對象是藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間）、藥品。 認證標準的依據(jù)是GMP、中國藥典和局頒藥品標準。