her2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌診療策略

1、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)HER-2 陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí),曲妥珠單抗、帕妥珠單抗使HER2陽(yáng)性的乳腺癌治療進(jìn)入分子靶向新時(shí)代,分子靶向,Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2015,化療,放療,3000 BC,1500’s,1800’s,手術(shù),激素治療,1950,1950,1997,HER-2的擴(kuò)增與乳腺癌的復(fù)發(fā)與生存相關(guān),Slamon DJ.et al. Science

2、1987, 235:177–182.,時(shí)間（月）,總生存概率,無(wú)疾病生存概率,HER-2無(wú)擴(kuò)增（n=52）,HER-2無(wú)擴(kuò)增（n=52）,HER-2無(wú)擴(kuò)增（n=52）,HER-2無(wú)擴(kuò)增（n=52）,HER-2擴(kuò)增（>5個(gè)拷貝）,HER-2擴(kuò)增（>5個(gè)拷貝）,HER-2擴(kuò)增（>2個(gè)拷貝）,HER-2擴(kuò)增（>2個(gè)拷貝）,HER-2的擴(kuò)增影響患者預(yù)后，且與擴(kuò)增程度相關(guān),HER-2是乳腺癌重要的預(yù)后指標(biāo)，同時(shí)也是靶向H

3、ER-2藥物的預(yù)測(cè)指標(biāo),預(yù)后因素（所有患者）TNM 分期組織學(xué)分級(jí)組織學(xué)類(lèi)型激素受體狀態(tài)HER-2 表達(dá)淋巴結(jié)和脈管浸潤(rùn),HER-2 檢測(cè)方法比較,操作和判讀方法與IHC相似 同時(shí)可以進(jìn)行組織學(xué)評(píng)估 與FISH檢測(cè)結(jié)果相關(guān)性高 國(guó)內(nèi)有多家中心可以進(jìn)行,準(zhǔn)確、重復(fù)性好與療效相關(guān)性好 需置備熒光顯微鏡等設(shè)備 操作者需非常有經(jīng)驗(yàn) 檢測(cè)費(fèi)用較高,成熟的技術(shù) 快速同時(shí)得到許多病例結(jié)果 讀片較為簡(jiǎn)單,免疫組織化學(xué)（IH

4、C） 檢測(cè)HER2受體蛋白過(guò)度表達(dá),熒光原位雜交(CISH）,檢測(cè)HER2基因擴(kuò)增的水平,顯色原位雜交(FISH）,HER-2 檢測(cè)現(xiàn)狀,國(guó)際多中心研究 ( B-31 ) 也有18-26% 的誤差國(guó)內(nèi)陽(yáng)性率報(bào)道 6 – 50 % (實(shí)際上 20 %左右)普遍存在假陽(yáng)性 (過(guò)去) 假陰性 (現(xiàn)在) 病理醫(yī)生的”保守心理” 樣品固定、保存很重要內(nèi)部、外部質(zhì)控都很重要,HER2檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)程,首次檢測(cè)采用IHC,

5、,實(shí)驗(yàn)室應(yīng)符合開(kāi)展I H C方法檢測(cè)HE R-2的質(zhì)量認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn),不符合,符合,,,IHC檢測(cè),,IHC 0, +,IHC ++,IHC +++,,,,將標(biāo)本送至參比實(shí)驗(yàn)室,,HER-2（－）,,交界性結(jié)果,,HER-2（+）,,FISH檢測(cè),,首次檢測(cè)采用FISH,,實(shí)驗(yàn)室應(yīng)符合開(kāi)展FISH方法檢測(cè)HE R-2的質(zhì)量認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn),不符合,符合,,,FISH檢測(cè),,,將標(biāo)本送至參比實(shí)驗(yàn)室,FISH（－）,交界性結(jié)果,FISH（+

6、）,,,,HER-2（－）,,HER-2（+）,,,IHC檢測(cè),再次FISH檢測(cè),計(jì)數(shù)更多細(xì)胞,,,,HER-2（－）,交界性結(jié)果,,,,,,,,乳腺癌臨床實(shí)踐指南（NCCN中國(guó)版）2016年第一版.,HER-2檢測(cè)原則,浸潤(rùn)性乳腺癌,HER-2 陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)HER-2檢測(cè)和結(jié)果判定,HER-2 陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)HER-2檢測(cè)和結(jié)果判定,如果患者病情發(fā)展不符合HER-2陰性患者特點(diǎn)，臨床認(rèn)為有可能是HER-2

7、 陽(yáng)性或者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者治療過(guò)程中為了爭(zhēng)取治療機(jī)會(huì)建議進(jìn)行HER-2的重新檢測(cè)可以用原發(fā)腫瘤標(biāo)本更提倡復(fù)發(fā)病灶再活檢方法可以用IHC或FISH,免疫組化檢測(cè),,,,HER-2（+++）,HER-2 (++),HER-2 (+)或 HER-2 (-),,,,HER-2陽(yáng)性,再進(jìn)行FISH檢測(cè)以明確,HER-2陰性,,,,,比值>2.2,,,,,,HER-2陽(yáng)性,結(jié)合免疫組化結(jié)果確,HER-2陰性,FISH檢測(cè),臨界值：

8、1.8-2.2,比值<1.8,HER-2 陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí),標(biāo)準(zhǔn)HER-2檢測(cè)和結(jié)果判定 HER-2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則HER-2陽(yáng)性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療原則HER-2陽(yáng)性乳腺癌的含曲妥珠單抗新輔助治療,HER2陽(yáng)性的MBC治療方法,內(nèi)分泌治療 ± 曲妥珠單抗,曲妥珠單抗 + 其他化療,曲妥珠單抗 +紫杉,ER-陽(yáng)性; 不伴內(nèi)臟危象,曲妥珠單抗單藥治療,,,使用過(guò)紫杉治療,先前未使用過(guò)紫杉類(lèi),HE

9、R2陽(yáng)性 MBC,ER-陰性ER-陽(yáng)性; 伴內(nèi)臟危象,ER = oestrogen receptor; CT = chemotherapy,II期NeoSphere研究評(píng)價(jià)四個(gè)周期多西他賽（D）和/或曲妥珠單抗（T）和/或帕妥珠單抗（P）新輔助治療的5年分析,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505.,NeoSphere:研究目的和pCR結(jié)果,可手術(shù)或者局部晚期/炎癥的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者沒(méi)

10、有經(jīng)過(guò)化療并且腫瘤直徑>2cm（N=417）,TD（N=107）曲妥珠單抗（8→6mg/kg）多西他賽（75→100mg/m2）,PTD（N=107）帕妥珠單抗（840→420mg）曲妥珠單抗（8→6mg/kg）多西他賽（75→100mg/m2）,PT（N=107）帕妥珠單抗（840→420mg）曲妥珠單抗（8→6mg/kg）,PD（N=96）帕妥珠單抗（840→420mg）多西他賽（75→100mg/m2）,S

11、URGERY,研究劑量：q3w×4,所有治療組手術(shù)后續(xù)的化療方案和曲妥珠單抗的治療方案都是相同的,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,病人的基線特征（ITT人群）,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,新輔助和輔助化療的耐受性：10個(gè)常見(jiàn)≥3級(jí)的AE事件（安全性人群）,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abs

12、tract 505,治療全程和后續(xù)的聯(lián)合化療的心臟安全性：安全性人群,所有的LVDs和LVEF的下降都是可以恢復(fù)的除了一例患者的無(wú)癥狀性LVD事件，發(fā)生于PT方案的隨訪中并且在最后分析的時(shí)候仍然在繼續(xù),L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,PFS：所有治療組的ITT人群,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,DFS：所有治療組的ITT人群,L Giann

13、i, et al. 2015 ASCO Abstract 505,基于tpCR的PFS：所有治療組聯(lián)合的ITT人群,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,tpCR vs no tpCR的PFS：ITT人群的亞組分析,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,HR陰性的ITT人群的tpCR和no tpCR的PFS,L Gianni, et al. 2015 A

14、SCO Abstract 505,HR陽(yáng)性的ITT人群的tpCR和no tpCR的PFS,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,ITT人群的TD vs PTD方案的PFS,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,ITT人群的TD vs PTD方案的PFS：亞組分析,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,ITT人群的

15、TD vs PTD方案的DFS,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,研究水平相關(guān)的化療（CT）和化療（CT）加直接的抗HER2治療的pCR和EFS,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,總結(jié),聯(lián)合帕妥珠單抗，曲妥珠單抗和多西他賽新輔助治療能夠延長(zhǎng)生存獲益 - 雖然結(jié)果是這樣的，但是研究評(píng)估的首要終點(diǎn)仍然是pCR - 激素受體陰性的患

16、者獲益更加的明顯研究中取得tpCR的降低了達(dá)到PFS或者DFS事件的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有新的長(zhǎng)期的安全性事件，也沒(méi)有因?yàn)榕镣字閱慰辜尤氲角字閱慰购投辔魉愔委熤谐霈F(xiàn)額外的心臟毒性,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,結(jié)論,PFS和DFS是在首要研究終點(diǎn)（pCR）之后的結(jié)論，證明了帕妥珠單抗加入到曲妥珠單抗和多西他賽的新輔助治療中能夠有一個(gè)持續(xù)的獲益（雖然輔助化療是一樣的）在長(zhǎng)期的隨訪中安全性沒(méi)有出

17、現(xiàn)變化NeoSphere研究中： - 為pCR和長(zhǎng)期生存結(jié)果之間提供了新的觀點(diǎn) - 支持pCR作為首要研究終點(diǎn)和早期預(yù)測(cè)新輔助HER2靶向治療方案獲益的指標(biāo),L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,WSG-ADAPT HER+/HR+ II期研究：早期HER2+、HR+乳腺癌患者12周新輔助TDM1±內(nèi)分泌治療獲顯著療效,Harbeck N et al. 2015

18、 ASCO Abstract 506.,MARIANNE 初步結(jié)果：T-DM1 ± 帕妥珠單抗 vs.曲妥珠單抗+紫杉類(lèi)一線治療HER2+ MBC的隨機(jī)、III期研究,Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.,MARIANNE ：研究設(shè)計(jì)原理,曲妥珠單抗+紫杉初治HER2+MBC臨床研究標(biāo)準(zhǔn)治療方案T-DM1已證實(shí)在曲妥珠聯(lián)合紫杉治療后的HER2+MBC中是安全有效的在初

19、治HER2+MBC的2期隨機(jī)研究中獲得良好的有效性及安全性T-DM1+帕妥珠單抗在培養(yǎng)細(xì)胞中具有協(xié)同細(xì)胞毒性作用，在移植瘤模型中可增強(qiáng)抗腫瘤活性1b/2期研究中顯示可接受的安全性數(shù)據(jù)及藥物活性,Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.,MARIANNE： 由IRF統(tǒng)計(jì)的PFS,Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.,MARIANNE：OS（首

20、次中期分析）,NR：未達(dá)到終點(diǎn),Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.,MARIANNE：客觀緩解率及其持續(xù)時(shí)間,客觀緩解率,客觀緩解率持續(xù)期,Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.,MARIANNE：不良反應(yīng)事件,Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.,MARIANNE： 發(fā)生率≥ 3%的≥3級(jí)AE

21、s,,,在HT組發(fā)生率較高,在 含T-DM1 組發(fā)生率較高,,Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.,MARIANNE：結(jié)論,證實(shí) T-DM1和T-DM1+P 非劣效于HT，但也未優(yōu)于HTT-DM1 聯(lián)合紫杉醇并未增加PFST-DM1 對(duì)比 HT，前者耐受性更好前者≥ 3級(jí)AEs較少，因≥ 3級(jí)AEs而中斷治療的發(fā)生率較低前者無(wú)發(fā)熱性中性粒減少發(fā)生；神經(jīng)癥、腹瀉及禿頭癥較少；前者

22、轉(zhuǎn)氨酶升高、血小板減少發(fā)生率較高T-DM1組健康相關(guān)生活質(zhì)量維持時(shí)間更長(zhǎng)在未治HER2+ MBC中，T-DM1是HT 的一個(gè)替代治療選擇,Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.,ExteNET研究：一項(xiàng)關(guān)于Neratinib在早期HER2+乳腺癌患者輔助化療和曲妥珠單抗治療后的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照III期研究（2年首次分析）,Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abs

23、tract 508.,首要研究終點(diǎn)：ITT人群的iDFS,Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.,首要終點(diǎn)：iDFS（ITT）,Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.,iDFS 事件,Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.,次要終點(diǎn)：DFS-DCIS,Ariene Chan, et al. 2

24、015 ASCO Abstract 508.,iDFS：HR+ vs. HR-,Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.,預(yù)分組亞人群分析,Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.,安全性（副反應(yīng)事件≥10%）,Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.,結(jié) 論,初期分析結(jié)果顯示：Neratinib服

25、用12個(gè)月， 2年iDFS有明顯獲益，絕對(duì)差達(dá)到2.3%2年DFS-DCIS絕對(duì)差達(dá)到2.9%HR陽(yáng)性可能獲益更大，需要進(jìn)一步驗(yàn)證腹瀉是可預(yù)測(cè)的最常見(jiàn)副反應(yīng)事件推薦使用洛派丁胺進(jìn)行強(qiáng)化預(yù)防,Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.,局限性,2年初期分析只能做到早期隨訪分析分析時(shí)間過(guò)早，無(wú)法進(jìn)行生存分析由于方案修正，存在潛在的隨訪/丟失偏倚雖然如此，整個(gè)研究過(guò)程中未觀察到有所差別

26、（無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)表明）,Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.,HER-2 陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)HER-2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則,HER-2陽(yáng)性晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，首選治療應(yīng)該是含曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的治療，根據(jù)患者激素受體狀況、既往（新）輔助治療用藥情況，選擇治療方案，使患者最大受益,化療失敗的HER-2 陽(yáng)性乳腺癌，曲妥珠單抗可以聯(lián)合帕妥珠單抗、長(zhǎng)春瑞濱、鉑類(lèi)、卡培他濱、吉西他濱等其他