her2陽(yáng)性乳腺癌的治療

1、1,HER2 陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)濟(jì)醫(yī)附院內(nèi)一科病區(qū) 山長(zhǎng)平,2,HER2 陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí),HER2檢測(cè)和結(jié)果判定的意義 HER2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療HER2陽(yáng)性乳腺癌輔助治療HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療曲妥珠單抗心臟毒性防治原則,3,HER-2檢測(cè)和結(jié)果判定的意義,1.HER-2是乳腺癌重要的預(yù)后指標(biāo), 和預(yù)測(cè)靶向HER-2藥物療效的指標(biāo),2.靶向HER2藥物治療適應(yīng)癥 是HER2陽(yáng)性乳腺癌,

2、HER-2：human epidermal receptor 2， 人表皮生長(zhǎng)因子受體 2,4,HER2 陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí),HER2檢測(cè)和結(jié)果判定的意義 HER2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療HER2陽(yáng)性乳腺癌輔助治療曲妥珠單抗心臟毒性防治原則,5,HER-2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌解救治療基本原則(1),HER-2陽(yáng)性晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌， 治療應(yīng)該首選包含曲妥珠單

3、抗的治療， 其他內(nèi)容按常規(guī)要求選擇 要充分考慮患者腫瘤組織激素受體狀況、 既往(新)輔助治療用藥情況、 目前腫瘤負(fù)荷和患者一般情況。,6,Baselga J,et al.Semin Oncol.1999;26(4 Suppl 12):78-83Baselga J,et al.Eur J Cancer. 2001;37 Suppl 1:18-24 Vogel CL,et al.O

4、ncology.2001;61Suppl 2:37-42Baselga J,et al.J Clin Oncol. 2005 1;23(10):2162-71,曲妥珠單抗單藥—化療失敗晚期病人新希望,7,曲妥珠單抗聯(lián)合化療作為一線治療進(jìn)一步延長(zhǎng)MBC生存,中位生存（月）,IHC, 免疫組化; P, 紫杉醇； H, 赫賽汀; D, 多西他賽l; Carbo, 卡鉑,H0648g(IHC 3+),M77001,BC

5、IRG 007,US Oncology(IHC 3+),Smith et al 2001; Marty et al 2005 Robert et al 2006; Pegram et al 2007,,,,,8,時(shí)間 (月),H0648g:赫賽汀一線聯(lián)合紫杉醇生存優(yōu)勢(shì)顯著,1.00.80.60.40.20,時(shí)間 (月),05101520253035404550,18月,25月,生存概率

6、,延長(zhǎng)時(shí)間+40%,,7個(gè)月,生存期,Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;783–92,曲妥珠單抗+ 紫杉醇 92例,紫杉醇 單藥96例,9,M77001:曲妥珠單抗一線聯(lián)合多西紫杉醇延長(zhǎng)患者總生存期,Extra et al. Eur J Cancer. 2004;2:125.,,1.0,生存概率,36,P = 0.0325,,+ 8.5 個(gè)月,22.7月,31.2月,0.

7、8,0.6,0.4,0.2,0.0,33,30,27,24,21,18,15,12,9,6,3,0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,時(shí)間 (月),,曲妥珠單抗+ 多西紫杉醇 92例,多西紫杉醇 單藥94例,10,蒽環(huán)類失敗的HER2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌， 首選赫賽汀聯(lián)合紫杉醇 或赫賽汀聯(lián)合多西紫杉醇 作為一線方案。赫賽汀聯(lián)合紫杉醇加卡鉑比赫賽

8、汀聯(lián)合紫杉醇更好赫賽汀聯(lián)合多西紫杉醇加卡培他濱， 比赫賽汀聯(lián)合多西紫杉醇療效更好,HER-2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療基本原則 (2),11,Wardley AM,et al. J Clin Oncol. 2010 Feb 20;28(6):976-83,赫賽汀聯(lián)合多西紫杉醇加卡培他濱一線治療比兩藥方案可顯著延長(zhǎng)PFS,赫賽汀聯(lián)合多西紫杉醇,赫賽汀聯(lián)合多西紫杉醇加卡培他濱,(PFS指疾病進(jìn)展事件或死亡),12

9、,HTX方案一線治療顯著延長(zhǎng)患者TTP,Wardley AM,et al. J Clin Oncol. 2010 Feb 20;28(6):976-83,赫賽汀聯(lián)合多西紫杉醇加卡培他濱,赫賽汀聯(lián)合多西紫杉醇,(TTP僅指疾病進(jìn)展),13,赫賽汀聯(lián)合紫杉醇加卡鉑， ORR 和 PFS顯著優(yōu)勢(shì),§ Median progression-free survival for patients with an imm

10、unohistochemistry (IHC) staining score of 3+; *Overall survival for IHC 3+ patients.,Robert N,et al. J Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2786-92,14,輔助治療【TCH】比《AC至T》好。,15,紫杉類化療藥物治療失敗的HER-2 陽(yáng)性乳腺癌，曲妥珠單抗可以聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱、鉑類、卡培他濱、吉西他

11、濱等其他化療藥物。,HER-2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療基本原則(3),曲妥珠單抗聯(lián)合其他化療: 長(zhǎng)春瑞濱: 68% RR (Burstein H, JCO 2003) 吉西他濱: 64% RR (Brufsky A, SABC 2004) 卡培他濱: 77% RR (Xu, SABC 2004),16,HER2陽(yáng)性、同時(shí)ER和/或PR陽(yáng)性的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌， 赫賽汀可以聯(lián)合 芳香

12、化酶抑制劑治療,HER-2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療基本原則 (4),17,Wilcoxon 檢驗(yàn)較 log-rank 檢驗(yàn) 更注重早期時(shí)點(diǎn),總生存率,月,11.3月,,,95% CI,22.8, 42.47.6, 38.1,Wilcoxonp 值*,0.048,中位 OS(月),28.517.2,,發(fā)生事件,5820,An + H (n=103)An (n=31) ﹟,,,,TanDEM：赫賽汀聯(lián)合阿那曲

13、唑顯著延長(zhǎng)OS,Kaufman et al. J Clin Oncol 27：5529-5537.,17.2月,28.5月,,單用阿那曲唑31例﹟剔除轉(zhuǎn)組后交叉的患者,阿那曲唑 +赫賽汀103例,18,曲妥珠單抗治療疾病進(jìn)展后繼續(xù)曲妥珠單抗還是停藥?,我們80年代提出的 “效不更方，無(wú)效必改” 的治療理念；在當(dāng)今受到部分沖擊。,19,,HER2 陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)曲妥珠單抗治療疾病進(jìn)展后治療策略,2

14、0,HER2 陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí),標(biāo)準(zhǔn)HER2檢測(cè)和結(jié)果判定 HER2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療HER2陽(yáng)性乳腺癌輔助治療HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療曲妥珠單抗心臟毒性防治原則,21,HER-2陽(yáng)性乳腺癌輔助治療基本原則,赫賽汀用于HER2陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后輔助治療，可明顯降低復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此NCCN和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床實(shí)踐指南，都推薦赫賽汀作為HER2陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療。,22,曲妥珠單抗輔助治療選擇的方案（1）,多柔比星

15、(或表阿霉素)聯(lián)合環(huán)磷酰胺，1 / 21天×4周期，然后紫杉醇或多西紫杉醇4周期，同時(shí)曲妥珠單抗周療 2 mg/kg（首劑 4 mg/kg）或三周一次 6 mg/kg（首劑8mg/kg），共 1 年,多西紫杉醇75 mg/m2，卡鉑 AUC 6每 21天1個(gè)周期，共6個(gè)周期同時(shí)曲妥珠單抗周療, 化療結(jié)束后曲妥珠單抗6 mg/kg，3周1次，至1年,曲妥珠單抗治療方案為 6 mg/kg,（首劑 8 mg/kg）每 3周方

16、案，治療時(shí)間為1年,23,赫賽汀輔助治療選擇的方案（2）,24,曲妥珠單抗輔助治療用法用量,4 mg/kg IV 90分鐘 d1,初次負(fù)荷劑量,維持劑量,2 mg/kg IV 30分鐘，每周1次,8 mg/kg IV 90分鐘 d1,6 mg/kg IV 90分鐘，每3周1次,周 療：,三周療：,,持續(xù)1年,先注射用水溶解，后置250毫升生理鹽水內(nèi)點(diǎn)滴,25,曲妥珠單抗輔助治療延遲使用問題,HERA 研究 4 年隨訪結(jié)果顯示，初始未接

17、受赫賽汀治療，延遲使用也可以獲益，輔助化療已經(jīng)結(jié)束, 但仍處于無(wú)病狀態(tài)的患者可以使用 1 年曲妥珠單抗,26,HER2陽(yáng)性小腫瘤（0.6-1cm）的治療,既往研究納入為原發(fā)灶大于1cm患者，但臨床回顧性研究證實(shí)，0.6-1cm的HER2陽(yáng)性、小腫瘤使用曲妥珠單抗能降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)， 原發(fā)灶較?。?.6-1cm）但伴高危因素者， 如分級(jí)差、Ki67高、脈管癌栓等可考慮赫賽汀的輔助治療,,,,27,輔助赫賽汀治療小腫瘤的研

18、究,2002至2008年入選標(biāo)準(zhǔn)：浸潤(rùn)性乳腺癌、1-10mm、HER2過表達(dá)排除標(biāo)準(zhǔn)：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、既往浸潤(rùn)性乳腺癌史、 腫瘤核心含80%導(dǎo)管原位癌、 微侵潤(rùn)灶和多病灶/多點(diǎn)病變共收集97例合格病例41例（42%）接受曲妥珠單抗輔助治療，通常為HR陰性、高Elston-Ellis分級(jí)、 中/高度有絲分裂指數(shù)（MI）

19、,Journal of Clinical Oncology, Vol 28, No 28 (October 1), 2010: pp e541-e542,28,赫賽汀輔助治療 HER2 陽(yáng)性小腫瘤中無(wú)一出現(xiàn)復(fù)發(fā)，RFS 達(dá)100%,Journal of Clinical Oncology, Vol 28, No 28 (October 1), 2010: pp e541-e542,中位隨訪:29m未使用曲妥珠單抗輔助治療患者出現(xiàn)5例

20、疾病復(fù)發(fā)4例遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)1例復(fù)發(fā)后死亡3例早期復(fù)發(fā),29,eBC患者輔助赫賽汀治療未使用輔助化療Dall P; Poster P1-12-21,研究表明赫賽汀®單藥治療 對(duì)某些eBC患者是一具有吸引力的選擇。RESPECT 研究 (N-SASBC07)將會(huì)闡明 赫賽汀®單藥用于老年患者治療的地位。,N=2422 eBC,單純赫賽汀® (n=180),赫賽汀® +

21、化療(n=2242),ML20315研究分析單純接受赫賽汀®治療的患者,單藥治療和聯(lián)合治療的無(wú)復(fù)發(fā)生存率相似(p=0.38)給予赫賽汀®單藥治療的患者特征: 高齡患者； 低心臟風(fēng)險(xiǎn)低腫瘤分級(jí),EBC/Small tumours,2011SABCS-EBC/小腫瘤,30,HER2 陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí),標(biāo)準(zhǔn)HER2檢測(cè)和結(jié)果判定 HER2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療HER2陽(yáng)性乳腺癌輔助治療HER2陽(yáng)

22、性乳腺癌新輔助治療曲妥珠單抗心臟毒性防治原則,31,HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療,應(yīng)考慮含赫賽汀的方案；可選擇輔助治療推薦的方案，如TCH，也可選擇含蒽環(huán)類的聯(lián)合方案，但是 赫賽汀和蒽環(huán)同步使用不超過 4 周期。 術(shù)前、后輔助赫賽汀治療總療程 1 年。,32,術(shù)前新輔助治療獲得病理學(xué)完全緩解（pCR）是生存的重要指標(biāo),Rastogi P, et al. J Clin Oncol 2008;26:778–85,B-18,

23、生存 (%),100,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,非 pCRpCR,59886,26614,分組,n,死亡,HR,0,2,80,60,40,20,0,4,6,8,10,12,14,16,手術(shù)后時(shí)間（年）,0.32,p,<0.0001,,33,NOAH研究：赫賽汀聯(lián)合AT/TC/CMF新輔助化療能顯著提高HER2陽(yáng)性局部晚期乳腺癌pCR率,Gianni L,et al.Lancet 2010; 375: 377

24、–84,34,HER2 陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí),標(biāo)準(zhǔn)HER2檢測(cè)和結(jié)果判定 HER2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療HER2陽(yáng)性乳腺癌輔助治療HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療曲妥珠單抗心臟毒性防治原則,35,曲妥珠單抗心臟毒性防治原則(1),赫賽汀聯(lián)合蒽環(huán)類化療可以增加心肌損害， 嚴(yán)重者會(huì)發(fā)生心力衰竭。解救治療不推薦赫賽汀聯(lián)合蒽環(huán)類化療 輔助治療要在蒽環(huán)以后使用赫賽汀新輔助治療可以在嚴(yán)密觀察下， 赫賽汀同步聯(lián)合短程蒽

25、環(huán)類化療（＜4周期 ）,36,曲妥珠單抗心臟毒性防治原則(2),在臨床試驗(yàn)中，發(fā)生率不高且多數(shù)可以恢復(fù)， 但應(yīng)該注意這批入選的病例 是化療后經(jīng)過心臟功能安全篩選的。 臨床實(shí)踐中要全面評(píng)估后再開始應(yīng)用赫賽汀使用期間應(yīng)該每 3 個(gè)月監(jiān)測(cè)左室射血分?jǐn)?shù)若病人患無(wú)癥狀性心功能不全， 監(jiān)測(cè)頻率應(yīng)更高(如每 6～8 周1次),37,曲妥珠單抗心臟毒性防治原則(3),暫停曲妥珠單抗治療至少 4 周左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF) 較治療

26、前 下降，≥16 個(gè)百分位點(diǎn)或 LVEF 低于該檢測(cè)中心正常范圍 并且LVEF較療前下降，≥10個(gè)百分位點(diǎn) 并每 4 周檢測(cè) 1次 LVEF 隨訪恢復(fù)使用曲妥珠單抗永久停止使用曲妥珠單抗,38,曲妥珠單抗心臟毒性防治原則(3),暫停曲妥珠單抗治療至少4周恢復(fù)使用曲妥珠單抗4～8 周內(nèi) LVEF 回升至正常范圍或雖 LVEF 較治療前下降 ， 但在 15個(gè)百分位點(diǎn)以內(nèi)永久停止使

27、用曲妥珠單抗,39,曲妥珠單抗心臟毒性防治原則(3),暫停曲妥珠單抗治療至少4周恢復(fù)使用曲妥珠單抗永久停止使用曲妥珠單抗LVEF 持續(xù)下降>8周或者 3 次以上因心臟問題 而中斷曲妥珠單抗治療,各研究證實(shí)曲妥珠單抗治療的心臟事件發(fā)生率均低,1. Rastogi P, et al. 2007; 2. Perez EA, et al. 20083. Slamon D, et al. 2009; 4. Pro

28、cter M, et al. 2010,,,NCCTG N9831 AC?TH (n=570)2,,,,,,3.3%,,BCIRG 006 AC?TH (n=1068)3,,,,,2%,,BCIRG 006 TCH (n=1056)3,,,,,0.4%,NCCTG N9831 AC?T?H (n=710)2,,,,,,,2.8%,,HERA CT?H (n=1682)4,,,,0.8%,時(shí)間 (年),累積發(fā)生率 (%),,NSABP B

29、-31 AC?TH (n=947)1,,,,,3.8%,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,,*心臟事件: 充血性心力衰竭 或心源性死亡,,長(zhǎng)期隨訪顯示，曲妥珠單抗治療一年后的心臟事件*累積發(fā)生率維持低水平,41,蒽環(huán)類藥物，一旦超過累積劑量心臟毒性反應(yīng)發(fā)生的機(jī)會(huì)就會(huì)明顯增加,Jain KK,et al. J Clin Oncol. 1985 Jun;3(6):818-26,42,小

30、 結(jié)1， HER－2不但是乳腺癌能否靶向治療的預(yù)測(cè)指標(biāo)，還是重要的預(yù)后指標(biāo)；2， HER-2陽(yáng)性晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，治療應(yīng)該首選包含曲妥珠單抗的治療3，曲妥珠單抗聯(lián)合化療作為一線治療進(jìn)一步延長(zhǎng)MBC生存4，HER－2陽(yáng)性、同時(shí)ER和/或PR陽(yáng)性的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，赫賽汀可以聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療5， HERA 研究 結(jié)果顯示，初始未接受赫賽汀治療，延遲使用也可以獲益，輔助化療已經(jīng)結(jié)束, 但仍處于無(wú)病狀態(tài)的患者可以再使用 1