0-gmp條款初步解讀-確認與驗證

1、確認與驗證（GMP條款解讀）,內(nèi)容提要：1、新版GMP 有關(guān)“確認與驗證” 條款的解讀2、原料藥附錄中 有關(guān)“驗證”條款的解讀,新版GMP第七章第一百三十八條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險評估來確定。完善條款提出確認與驗證的概念。增加驗證的目的闡述，確定驗證范圍和程度的確定方法。,第一百三十九條 企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備

2、和檢驗儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。完善條款根據(jù)98版規(guī)范第五十八條有關(guān)驗證實施的要求，進一步提出驗證狀態(tài)保持的理念。驗證狀態(tài)保持的主要手段有：一預(yù)防性維護保養(yǎng)（設(shè)備）一校驗（設(shè)備）一生產(chǎn)過程控制（物料采購、生產(chǎn)管理、質(zhì)量檢驗）一變更控制（質(zhì)量保證）一產(chǎn)品年度回顧（質(zhì)量保證）一再驗證管理（質(zhì)量保證、驗證管理）,第一百四十條 應(yīng)當(dāng)建立

3、確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預(yù)定的目標： （一）設(shè)計確認應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求； （二）安裝確認應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計標準； （三）運行確認應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運行符合設(shè)計標準； （四）性能確認應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標準； （五）工藝驗證應(yīng)當(dāng)證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的

4、工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。完善條款在98版規(guī)范第五十七條款的基礎(chǔ)上進行了細化，突出驗證生命周期的概念與要求。,第一百四十一條 采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應(yīng)當(dāng)驗證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)當(dāng)能夠始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。新增條款強調(diào)前驗證的發(fā)起的時機， 一采用新的產(chǎn)品處方 一采用新生產(chǎn)工藝并提出工藝驗證的目標：生產(chǎn)的適

5、用性。,第一百四十二條 當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗方法等發(fā)生變更時，應(yīng)當(dāng)進行確認或驗證。必要時，還應(yīng)當(dāng)經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準。完善條款依據(jù)維護驗證狀態(tài)的管理原則，完善當(dāng)發(fā)生變更時需要進行確認或驗證的要求；提出必要時經(jīng)過藥品監(jiān)督管理部門批準的要求。,第一百四十三條 清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應(yīng)當(dāng)

6、綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。完善條款對清潔程序提出明確的驗證要求；詳細規(guī)定了清潔驗證的要點和技術(shù)要求。,第一百四十四條 確認和驗證不是一次性的行為。首次確認或驗證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進行再確認或再驗證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進行再驗證，確保其能夠達到預(yù)期結(jié)果。完善條款根據(jù)原規(guī)范第五十八條款再驗

7、證的要求進一步強調(diào)定期進行再驗證。結(jié)合驗證狀態(tài)維護的理念，強調(diào)通過產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析作為工藝再驗證的發(fā)起時機。對于產(chǎn)品有風(fēng)險的生產(chǎn)設(shè)備、工藝應(yīng)定期進行再驗證。,第一百四十五條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定驗證總計劃，以文件形式說明確認與驗證工作的關(guān)鍵信息。 新增條款提出驗證總計劃的概念。總計劃是驗證主計劃為公司的整個驗證工作的實施提供政策、導(dǎo)向以及公司生產(chǎn)、設(shè)施、系統(tǒng)和質(zhì)量計劃的總體情況。其目的包括： —保證驗證方法的一致性和合理性。

8、 —界定工藝、設(shè)備，使其處于受控狀態(tài)。 —是制定驗證程序、草案及報告的基礎(chǔ)。 —為驗證的有效實施提供保證。 —作為相關(guān)人員的培訓(xùn)工具。,第一百四十六條 驗證總計劃或其他相關(guān)文件中應(yīng)當(dāng)作出規(guī)定，確保廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法等能夠保持持續(xù)穩(wěn)定。新增條款規(guī)定驗證總計劃文件的主要內(nèi)容。驗證總計劃適用于公司內(nèi)所有與生產(chǎn)有關(guān)的公共設(shè)施、設(shè)備、生產(chǎn)工藝、實驗室設(shè)備、清潔方法和檢驗方法的驗證。,第

9、一百四十七條 應(yīng)當(dāng)確認或驗證的對象制定確認或驗證方案，并經(jīng)審核、批準。確認或驗證方案應(yīng)當(dāng)明確責(zé)任。 完善條款 對98版規(guī)范第五十九條款的內(nèi)容補充，在驗證前增加審核批準的要求； 強調(diào)規(guī)定各部門在驗證工作中具體的職責(zé)。,第一百四十八條 確認或驗證應(yīng)當(dāng)按照預(yù)先確定和批準的方案實施，并有記錄。確認或驗證工作完成后，應(yīng)當(dāng)寫出報告，并經(jīng)審核、批準。確認或驗證的結(jié)果和結(jié)論（包括評價和建議）應(yīng)當(dāng)有記錄并存檔。完善條款對98版規(guī)范第

10、六十條款進行補充，增加要求驗證應(yīng)按照預(yù)先確定和批準的方案實施的控制要求。,第一百四十九條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)驗證的結(jié)果確認工藝規(guī)程和操作規(guī)程。新增條款強調(diào)工藝驗證報告與工藝規(guī)程和相關(guān)操作規(guī)程一致性，確保工藝驗證的狀態(tài)的有效控制。,新版GMP原料藥附錄“驗證” 條款的解讀,原料藥：附錄,第二十條 應(yīng)當(dāng)在工藝驗證前確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，通過驗證證明工

11、藝操作的重現(xiàn)性。關(guān)鍵質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)通常在研發(fā)階段或根據(jù)歷史資料和數(shù)據(jù)確定。（來源）,原料藥：附錄,第二十一條 驗證應(yīng)當(dāng)包括對原料藥質(zhì)量（尤其是純度和雜質(zhì)等）有重要影響的關(guān)鍵操作。第二十二條驗證的方式：（一）原料藥生產(chǎn)工藝的驗證方法一般應(yīng)為前驗證。因原料藥不經(jīng)常生產(chǎn)、批數(shù)不多或生產(chǎn)工藝已有變更等原因，難以從原料藥的重復(fù)性生產(chǎn)獲得現(xiàn)成的數(shù)據(jù)時，可進行同步驗證。,原料藥：附錄,（二）如沒有發(fā)生因原料、設(shè)備、系統(tǒng)、設(shè)施或生

12、產(chǎn)工藝改變而對原料藥質(zhì)量有影響的重大變更時，可例外進行回顧性驗證。該驗證方法適用于下列情況：1.關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)均已確定；2.已設(shè)定合適的中間控制項目和合格標準；3.除操作人員失誤或設(shè)備故障外，從未出現(xiàn)較大的工藝或產(chǎn)品不合格的問題；4.已明確原料藥的雜質(zhì)情況。,原料藥：附錄,（三）回顧性驗證的批次應(yīng)當(dāng)是驗證階段中有代表性的生產(chǎn)批次，包括不合格批次。應(yīng)當(dāng)有足夠多的批次數(shù)，以證明工藝的穩(wěn)定。必要時，可用留樣檢驗獲得的數(shù)據(jù)作

13、為回顧性驗證的補充。,第二十三條 驗證計劃：,（一）應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性和工藝變更的類別決定工藝驗證的運行次數(shù)。前驗證和同步驗證通常采用連續(xù)的三個合格批次，但在某些情況下，需要更多的批次才能保證工藝的一致性（如復(fù)雜的原料藥生產(chǎn)工藝，或周期很長的原料藥生產(chǎn)工藝）。（二）工藝驗證期間，應(yīng)當(dāng)對關(guān)鍵工藝參數(shù)進行監(jiān)控。與質(zhì)量無關(guān)的參數(shù)（如與節(jié)能或設(shè)備使用相關(guān)控制的參數(shù)），無需列入工藝驗證中。（三）工藝驗證應(yīng)當(dāng)證明每種原料藥中的雜質(zhì)都在規(guī)

14、定的限度內(nèi)，并與工藝研發(fā)階段確定的雜質(zhì)限度或者關(guān)鍵的臨床和毒理研究批次的雜質(zhì)數(shù)據(jù)相當(dāng)。,第二十四條 清潔驗證（7條）,（一）清潔操作規(guī)程通常應(yīng)當(dāng)進行驗證。清潔驗證一般應(yīng)當(dāng)針對污染物、所用物料對原料藥質(zhì)量有最大風(fēng)險的狀況及工藝步驟。（二）清潔操作規(guī)程的驗證應(yīng)當(dāng)反映設(shè)備實際的使用情況。如果多個原料藥或中間產(chǎn)品共用同一設(shè)備生產(chǎn)，且采用同一操作規(guī)程進行清潔的，則可選擇有代表性的中間產(chǎn)品或原料藥作為清潔驗證的參照物。應(yīng)當(dāng)根據(jù)溶解度、難以

15、清潔的程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需根據(jù)活性、毒性和穩(wěn)定性確定。,第二十四條 清潔驗證（7條）,（三）清潔驗證方案應(yīng)當(dāng)詳細描述需清潔的對象、清潔操作規(guī)程、選用的清潔劑、可接受限度、需監(jiān)控的參數(shù)以及檢驗方法。該方案還應(yīng)當(dāng)說明樣品類型（化學(xué)或微生物）、取樣位置、取樣方法和樣品標識。專用生產(chǎn)設(shè)備且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的，可采用目檢法確定可接受限度。（四）取樣方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以對不溶性

16、和可溶性殘留物進行檢驗。（五）應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)驗證的靈敏度高的分析方法檢測殘留物或污染物。每種分析方法的檢測限必須足夠靈敏，能檢測殘留物或污染物的限度標準。應(yīng)當(dāng)確定分析方法可達到的回收率。殘留物的限度標準應(yīng)當(dāng)切實可行，并根據(jù)最有害的殘留物來確定，可根據(jù)原料藥的藥理、毒理或生理活性來確定，也可根據(jù)原料藥生產(chǎn)中最有害的組分來確定。,第二十四條 清潔驗證（7條）,（六）對需控制熱原或細菌內(nèi)毒素污染水平的生產(chǎn)工藝，應(yīng)當(dāng)在設(shè)備清潔驗證文件中有詳