sglt2類降糖藥物

1、糖尿病治療新靶點 -SGLT2抑制劑,,糖尿病的發(fā)病情況,腎臟在糖代謝中的作用,鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白SGLT,有兩種亞型，即SGLT1 和SGLT2。小腸黏膜上的SGLT被命名為SGLT1；腎小管細胞上的被命名為SGLT2。,生物體內(nèi)的葡萄糖必須借助于細胞膜上的葡萄糖轉運蛋白，才能“跨過”細胞膜的脂質(zhì)雙層結構。研究表明，腎臟中存在兩大類葡萄糖轉運蛋白，一類為鈉依賴的葡萄糖轉運蛋白（SG

2、LT），由SLC5 基因編碼；另一類為易化擴散的葡萄糖轉運蛋白（GLUT），屬于SLC2家族。,兩種SGLT參與了葡萄糖重吸收過程（圖1）：SGLT1主要分布于小腸刷狀緣和腎近曲小管S3段中，并可少量表達于心臟和氣管，以鈉—葡萄糖2:1 的比率轉運葡萄糖和半乳糖，負責10％濾過葡萄糖的重吸收；SGLT2主要分布于腎近曲小管S1段中，以鈉—葡萄糖1:1 的比率轉運葡萄糖，介導了90％濾過葡萄糖的重吸收，其通過Na+/K+ ATP酶提供能量

3、，以主動方式逆濃度梯度將濾過的葡萄糖主動轉入腎小管細胞（表）。與SGLT不同，GLUT以易化擴散方式順濃度梯度轉運葡萄糖，其轉運過程不消耗能量。葡萄糖通過SGLT 進入細胞后，又被上皮細胞基底膜側的GLUT 轉運至周圍毛細血管網(wǎng)中，從而完成腎小管對葡萄糖的重吸收（圖2）。,正常人和糖尿病患者腎臟葡萄糖重吸收,隨著血漿血糖水平的升高，腎小球葡萄糖濾過同比增加。當血糖小于8.3 mmol/L時，濾過的葡萄糖可被100％重吸收；當血糖大于8.

4、3 mmol/L時，葡萄糖重吸收速率小于葡萄糖濾過率，此時尿液中可檢出糖分，因此血糖水平8.3 mmol/L被視為腎糖排泄閾值。當血糖繼續(xù)升高大于13.3 mmol/L時，腎小管重吸收葡萄糖達到飽和，即葡萄糖重吸收不再隨腎小球葡萄糖濾過增加而增多，而葡萄糖排泄持續(xù)增加，因此血糖水平13.3 mmol/L被視為飽和閾值。,鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白SGLT治療糖尿病的機制,SGLT2是一種低葡萄糖親和力的轉運系統(tǒng)，特異性表達于腎臟，其在近曲小

5、管的腎糖重吸收過程中發(fā)揮了至關重要的作用。選擇性抑制SGLT2是一種新的糖尿病治療策略，即通過阻斷近曲小管對葡萄糖的重吸收來增加尿糖排出，從而治療2 型糖尿病。,鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白SGLT治療糖尿病的機制,達格列凈,早期的SGLTs 抑制劑19 世紀60 年代，Ehrenkranz 等［11］發(fā)現(xiàn)蘋果樹根皮中的根皮苷可以抑制紅細胞、腎臟及小腸葡萄糖運輸。1987 年，Rossetti等［12］就提出增加腎臟葡萄糖排出治療糖尿病的假設

6、。在動物實驗中，根皮苷能夠降低胰腺部分切除大鼠的血糖并恢復胰島素敏感性，但是高血糖癥及胰島素抵抗在停用根皮苷后重現(xiàn)。在同樣的糖尿病動物模型中，根皮苷恢復降低血糖的同時也改善了胰島素的分泌，提示高血糖本身是促使胰島素抵抗及B 細胞功能下降的重要因素［13］。口服根皮苷能夠改善正常小鼠葡萄糖耐受能力，但是其并沒有影響胰島素反應［14］。根皮苷是SGLTs 轉運蛋白有效的競爭性抑制劑。但是，以下原因使根皮苷不能成為治療T2DM 的藥物: ①腸

7、吸收率非常低; ②它不是選擇性SGLT2 抑制劑，同時會對SGLT1 有較強抑制作用，促使?jié)B透性腹瀉發(fā)生。,達格列凈的上市之路,由于糖尿病藥物的安全性要求高，因此目前只有兩款SGLT2 抑制劑獲批上市。2013 年3 月，美國食品藥品管理局（FDA）批準了第一個SGLT2 抑制劑——楊森制藥的Invokana(Canagliflozin，卡格列凈)上市，用于2 型糖尿病成年患者的治療。之前，F(xiàn)DA 稱卡格列凈會導致膽固醇水平升高，可能有

8、心臟病風險，可能增加會陰部真菌生長以及泌尿道細菌滋生，但可喜的是無致癌風險。而另一款SGLT2 抑制劑的上市之路卻不那么順暢。2011 年，在阿斯利康和百時美施貴寶合作開發(fā)的達格列凈（Dapagliflozin）臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)服用該藥后，0.4%的女性患上乳腺癌，0.3%的男性患上膀胱癌，對照組的對應比例分別為0.1%、0.05%。盡管這一結果并沒有顯著的統(tǒng)計學差異，但FDA 仍出于安全性考慮，于2012 年2 月否決了達格列凈的上市

9、請求，并要求開發(fā)者提供更多的研究數(shù)據(jù)。2013 年7 月，百時美施貴寶和阿斯利康分別提交了該藥新的上市申請和補充的藥物試驗數(shù)據(jù)。2014 年1 月8 日，F(xiàn)DA 終于批準將達格列凈用于2 型糖尿病的治療，不過同時要求生產(chǎn)商就藥物相關風險開展上市后研究。而早在2012 年4 月，歐洲醫(yī)藥管理局（EMA)就批準了達格列凈上市。,達格列凈,達格列凈選擇性和強效地抑制SGLT2，阻斷近曲小管對葡萄糖的重吸收，增加葡萄 糖在尿液中的排泄，從而

10、降低血糖，這種降糖機制不依賴胰島素的作用。,英國常規(guī)初級護理：T2DM患者起始達格列凈治療改善HbA1c和體重,聯(lián)合二甲雙胍長期治療：達格列凈有效改善HbA1c和體重，且未發(fā)生低血糖,二甲雙胍控制不佳的T2DM患者，聯(lián)用達格列凈或格列吡嗪降糖效果相似，但達格列凈可額外降低體重且低血糖發(fā)生率較低。,雙盲臨床3期試驗,二甲雙胍單藥治療的T2DM患者（基線HbA1c:7.7%），隨機平均分為達格列凈（n=406）或格列吡嗪（n=408）治療組

11、，進行為期18周的藥物滴定期后，再持續(xù)34周的劑量穩(wěn)定治療期，對比兩組的有效性和安全性。,聯(lián)合二甲雙胍長期治療：達格列凈有效改善HbA1c和體重，且未發(fā)生低血糖,胰島素±二甲雙胍方案治療的T2DM：達格列凈療效和安全性良好,胰島素±二甲雙胍方案治療的T2DM：達格列凈療效和安全性良好,T2DM合并心血管疾病和高血壓老年患者：應用達格列凈不增加心血管事件風險,T2DM合并心血管疾病和高血壓老年患者：應用達格列凈不增加心

12、血管事件風險,達格列凈在亞洲人群中的腎臟安全性,一項匯總分析研究顯示，鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑達格列凈在在亞洲2型糖尿?。═2DM）患者中一般耐受性良好，且無相關腎毒性。,達格列凈藥動學,在健康受試者中，達格列凈口服后快速吸收，達峰時間Tmax為1 ～ 2 h，口服生物利用度約為78%，血漿終末半衰期為12.9 h。藥物原型和相關代謝物75% 經(jīng)尿排泄， 21% 經(jīng)糞便排泄。本品與高脂食物同時服用與空腹服用相比，Tma

13、x延長1 倍，但是吸收程度沒有影響，因此可與食物同服。 腎功能對達格列凈的藥動學有較大影響，合并輕度、中度或重度腎功能不全的糖尿病患者口服達格列凈20 mg·d － 1 共7 d，藥物達穩(wěn)態(tài)時24 h 的尿糖排泄量依次為85， 52， 18， 11 g。 肝功能不全對達格列凈的藥動學影響。輕、中度和嚴重肝功能不全的受試者單次口服達格列凈10 mg，各組Cmax分別較肝

14、功能正常者高12%、高12%和高40%，各組AUC 分別較肝功能正常者的高3%， 36%和67%。,治療方案,1.單藥治療 一項為期24 周的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期研究，對不同低劑量的達格列凈在新診斷的2型糖尿病患者中的有效性和安全性進行了評估。 282 例既往未使用過口服降糖藥的2 型糖尿病患者被隨機分為4 組，分別服用達格列凈1，2.5，5mg 和安慰劑，各組平

15、均糖化血紅蛋白( HbA1c) 在7． 8% ～8. 1%之間。治療24 周后，達格列凈各組的HbA1c水平分別較基線降低0. 68%，0.72% 和0.82%，與安慰劑組比較有顯著性差異; 達格列凈各組的FBG和體重較基線明顯下降，與安慰劑組比較有顯著性差異。,治療方案,2.聯(lián)合治療 達格列凈------格列美脲 達格列凈------二甲雙胍 達格列凈------吡格列酮 達格列凈---