彌漫大b細(xì)胞淋巴瘤一線治療新標(biāo)準(zhǔn)

1、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤一線治療新標(biāo)準(zhǔn),2007中華醫(yī)學(xué)會(huì)惡性淋巴瘤CME,彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤,典型免疫表型：CD20+,CD45+,CD3-分子遺傳學(xué)檢測(cè)抗原受體重排;bcl-2,bcl-1,c-myc重排建議進(jìn)行IPI/aaIPI評(píng)分以制定治療方案,國(guó)際預(yù)后指數(shù) IPI 年齡調(diào)整國(guó)際預(yù)后指數(shù) aaIPI,所有患者：年齡>60

2、 LDH>正常值 PS 2~4 Ⅲ或Ⅳ期 結(jié)外累及>1個(gè)部位 IPI評(píng)分： 低危 0-1 低中危 2

3、 高中危 3 高危 4-5,≤60患者： Ⅲ或Ⅳ期 LDH> 正常值 PS 2~4 aaIPI評(píng)分: 低危 0 低中危 1 高中危 2

4、 高危 3,IPI－International Prognostic Index,aaIPI－Age-Adjusted International Prognostic Index,CHOP-DLBCL曾經(jīng)的一線標(biāo)準(zhǔn)方案總生存率比較,Fisher et al. N Engl J Med. 1993;328:1002.,年,患者 死亡

5、3年生存預(yù)測(cè)CHOP-21 226 88 54%m-BACOD 223 93 52％ProMACE-CytaBOM 233 97 50% MACOP-B

6、 218 93 50%,,,,,0,1,2,3,4,5,6,,,,,,,,,,生存率,(%),NCCN關(guān)于DLBCL指南的進(jìn)展（2003）,I，II期： 非大包塊 不良危險(xiǎn)因素：CHOP 6+局部RT 無不良危險(xiǎn)因素： CHOP 3-4+局部RT 大包塊 CHOP 6-8+局部RTIII、IV期： 低/低中危：CHOP 6-8+利

7、妥昔單抗（>60) 高/高中危：CHOP 6-8+利妥昔單抗（>60),GELA試驗(yàn),NCCN關(guān)于DLBCL指南的進(jìn)展（2004/2005）,I，II期： 非大包塊 不良危險(xiǎn)因素：CHOP 6-8±R±局部RT 無不良危險(xiǎn)因素： CHOP 3-4±R±局部RT 大包塊 CHOP 6-8±R+局部RTIII、IV期：

8、 低/低中危：CHOP 6-8+利妥昔單抗（>60) CHOP 6-8±利妥昔單抗（≤60) 高/高中危：CHOP 6-8+利妥昔單抗（>60) CHOP 6-8±利妥昔單抗（≤60),MInT試驗(yàn),NCCN關(guān)于DLBCL指南的進(jìn)展（2006）,I，II期： 非大包塊 不良危險(xiǎn)因

9、素：CHOP 6-8+R±局部RT CHOP+Rx3+局部RT 無不良危險(xiǎn)因素： CHOP+Rx3+局部RT CHOP+Rx6-8 大包塊 CHOP 6-8+R+局部RTIII、IV期： 低/低中危：CHOP 6-8+利妥昔單抗 高/高中危

10、：CHOP 6-8+利妥昔單抗,NCCN指南變化趨勢(shì),越來越強(qiáng)調(diào)利妥昔單抗的地位I,II期 6xCHOP (03年) 6-8CHOP±R (04/05年) 6-8C

11、HOP+R (06年) III,IV期 6-8xCHOP+R(>60) (03年) 6-8xCHOP+R(>60) 6-8CHOP±R (≤60) (04/05年)

12、 6-8CHOP+R (06年) 放療的地位降低,,,,,彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的分層治療,年輕 高危,年輕低危,老年,,IPI <2IPI ≥2,≤60 歲 ? >60 歲,,年輕低危DLBCL的NHL-B-1研究 CHOP vs. CHOEP 無失敗時(shí)間 (TTF)比較,,,,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,1.0,.9,.8,.7,.6,

13、.5,.4,.3,.2,.1,0.0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

14、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

15、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

16、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

17、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,月,Pfreundschuh et al., Blood 2004, 104: 626-633,CHOEP-21,CHOP-21,(n=362),(n=348),p=0.004,,概率,,顯示CHOEP方案優(yōu)于CHOP,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40

18、,0,1,2,3,4,,CHOP-21(1975-2001),CHOEP-21(2001-2003),R-CHO(E)P(2004),% 生存,月,年輕低危DLBCL的一線治療的方案演進(jìn)從CHOP-21到CHOEP-21,,,,,,,,6 x CHOP樣化療+ 30–40 Gy (Bulk, E),6 x CHOP樣化療+ 利妥昔單抗+ 30–40 Gy (Bulk, E),,,隨機(jī)化,CD20+ DLBCL18–60

19、歲IPI 0,1II-IV期,I 期大包塊,試驗(yàn)設(shè)計(jì),Pfreundschuh M, et al. Blood 2004;104:40a (Abstract 157),試驗(yàn)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),,2. 是否CHOEP比CHOP的優(yōu)越性加了利妥昔單抗后還繼續(xù)存在?,,希望證實(shí),1. CHOP樣化療(CHOP 或 CHOEP)加了利妥昔單抗后是否療效更好？,CHOEP-21 44 % 44 % CHOP-2

20、1 48 % 48 % MACOP-B 4 % 4 % PMitCEBO 4 % 4 %,Chemo,(n=410),美羅華-Chemo,(n=413),,Pfreundschuh M, et al. Blood 2004;104:40a (Abstract 157),化療方案,平均年齡 47

21、 47 組織分型 (%) DLBCL 87 86 其他 13 14 大包塊 (%) 48 50 B癥狀 (%) 26 24 結(jié)外病灶 (%) 35 33,Chemo n=410,美

22、羅華-Chemo n=413,,Pfreundschuh M, et al. Blood 2004;104:40a (Abstract 157),,患者分析,,*** p=0.001,** p<0.000 00005,Pfreundschuh M, et al. Blood 2004;104:40a (Abstract 157),* 可評(píng)估患者,,治療反應(yīng),p=0.0001,,,0,,5,,10,,15,,25,,30,,3

23、5,,45,,50,,10,,20,,30,,40,,50,,60,,70,,80,,90,,0,月,100,,R-CHEMO,CHEMO,,20,,40,,,93%,84%,,生存率,(%),,,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91,3年總生存,,長(zhǎng)期生存,p ? 0.0001,79%,59%,,,0,,5,,10,,15,,25,,30,,35,,45,,50,,10,,

24、20,,30,,40,,50,,60,,70,,80,,90,,0,月,100,,20,,40,,,,,,,,無事件生存率,(%),R-CHEMO,CHEMO,,,,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91,3年無事件生存,,無事件生存,,,證 實(shí)-1,1. CHOP樣化療(CHOP 或 CHOEP)加了利妥昔單抗后是否療效更好？ 3年EFS : R-CMEMO:CHEMO

25、=79%:59% 3年OS：R-CMEMO:CHEMO=93%:84%,,無失敗生存TTF的亞組比較,,CHOP vs. CHOEP,R-CHOP vs. R-CHOEP,50,45,40,35,30,25,20,15,10,5,0,1.0,.9,.8,.7,.6,.5,.4,.3,.2,.1,0.0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

26、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

27、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,55.3%,65.1%,p = 0.04,月,概率,,,月,概率,50,45,4

28、0,35,30,25,20,15,10,5,0,1.0,.9,.8,.7,.6,.5,.4,.3,.2,.1,0.0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

29、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,R-CHOEP

30、(n=181),80.4%,R-CHOP(n=197),82.9%,,,CHOP(n=187),CHOEP(n=180),M Pfreundschuh, et al. ASCO, Abstract 6529,,,證 實(shí)-2,2. 是否CHOEP比CHOP的優(yōu)越性加了利妥昔單抗后還繼續(xù)存在?,CHOEP比CHOP的優(yōu)越性仍然顯示2年TTF CHOEP:CHOP=65.1%:55.3% 在加入利妥昔單抗后這種差異變得中和2年T

31、TF R-CHOEP:R-CHOP=82.9%:80.4%,Pfreundschuh M, et al. Blood 2004;104:40a (Abstract 157),(%),,不良反應(yīng),,利妥昔單抗＋CHOP治療初治年輕低危DLBCL顯示生存益處不增加化療毒性6療程利妥昔單抗＋CHOP成為新一代標(biāo)準(zhǔn)方案,,結(jié) 論,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,0,1,2

32、,3,4,,CHOP-21(1975-2001),CHOEP-21(2001-2003),R-CHO(E)P(2004),% 生存,月,年輕低危DLBCL的一線治療的方案演進(jìn)從CHOP-21到CHOEP-21,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,0,1,2,3,4,,CHOP-21(1975-2001),CHOEP-21(2001-2003),R-CH

33、O(E)P-21(2004),% 生存,月,年輕低危DLBCL的一線治療的方案演進(jìn) 從CHOEP-21到R-CHOEP/CHOP-21 ?,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,0,1,2,3,4,,CHOP-21(1975-2001),CHOEP-21(2001-2003),R-CHO(E)P-21(2005),% 生存,月,,,年輕低危DLBCL的一線治

34、療的方案演進(jìn) 從CHOEP-21到R-CHOEP-21 X – MInT研究,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,0,1,2,3,4,,CHOP-21(1975-2001),CHOEP-21(2001-2003),R-CHOP-21(2005),% 生存,月,年輕低危DLBCL的一線治療的方案演進(jìn) 從CHOEP-21到R-CHOP-21 ? - MInT

35、研究,彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的分層治療,年輕 高危,年輕低危,老年,,IPI <2IPI ≥2,≤60 歲 ? >60 歲,,,年輕高?；颊叩闹委?1. 應(yīng)用試驗(yàn)性藥物2. 增加化療密度或強(qiáng)度 聯(lián)合 利妥昔單抗 的研究尚在進(jìn)行中,彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的分層治療,年輕 高危,年輕低危,老年,,IPI <2IPI ≥2,≤60 歲 ? >60 歲,,隨

36、機(jī),CHOP x 8 周期(每3 周),美羅華 + CHOP x 8周期 (在CHOP療程的第一天使用),,,美羅華 375mg/m2 i.v. day 1環(huán)磷酰胺 750mg/m2 i.v. day 1長(zhǎng)春新堿 1 .4mg/m2 i.v. day 1阿霉素 50mg/m2 i.v. day 1強(qiáng)的松 40mg/m2 p.o. days 1–5,,侵襲性 NHL ( ?85%為DLBCL) II

37、–IV期60-80 歲未接受過治療,Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10,老年患者 – LNH98-5試驗(yàn),CHOP?利妥昔單抗治療初治老年DLBCL :試驗(yàn)設(shè)計(jì),(歐洲成年淋巴瘤研究組- GELA領(lǐng)導(dǎo)),806040200,美羅華-CHOPCHOP(n=202)(n=197

38、),p=0.005,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CR,,CRu,,PR,,SD,,PD,,Death,,NE,Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10,58%,45%,年,0 1 2 3

39、 4 5,59%,47%,,,,62%,70%,51%,57%,,83%,68%,,,,,,,,,,,,,,,,,生存率,(%),Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10,總生存（OS）,年,0 1

40、 2 3 4 5,51%,29%,,,,35%,38%,53%,57%,,76%,60%,,,,,,,,,,,,,,,,,47%,29%,,,(%),無事件生存率,Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10,R-

41、CHOP,CHOP,無事件總生存（EFS）,根據(jù)IPI分組的EFS,Coiffier et al. NEJM. 2002;346:235 Feugier JCO 2005;23:4117,R-CHOPCHOP治療期間進(jìn)展9.5%22%開展新治療5.5% 4.5%進(jìn)展后疾病穩(wěn)定0.5% 1%進(jìn)展后部分緩解3% 2%復(fù)發(fā) 20%34%治

42、療期間死亡6% 6%完全緩解后死亡8% 2.5%所有事件 52.5%72%,,Feugier JCO 2005;23:4117,老年患者 - LNH98-5試驗(yàn),CHOP?利妥昔單抗治療初治老年DLBCL : 5年事件發(fā)生,,患者 % 3/4度 R-CHOP CHOP發(fā)熱

43、 2 5感染 12 20心臟 8 8神經(jīng) 5 9肺 8

44、 11肝 3 5,,Coiffier et al. NEJM. 2002;346:235 Feugier JCO 2005;23:4117,07–2000: Interim analysis (ASH 2000)05–2001: Update of interim

45、 analysis (EHA 2001)09–2001: Analysis at end of study (NEJM 2002)12–2002: 3-year follow-up analysis12–2004: 5-year analysis (Feugier JCO),,,,,09–2001,,,05–2001,,,07–2000,12–2002,年,1.0,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,,,,,,,0.0,

46、0.2,0.4,0.6,0.8,,,,Event-free survival,,利妥昔單抗＋CHOP治療初治老年DLBCL顯示生存益處不增加化療毒性8療程利妥昔單抗＋CHOP成為標(biāo)準(zhǔn)方案,彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的分層治療,年輕 高危,年輕低危MInT,老年LNH98-5,,IPI <2IPI ≥2,≤60 歲 ? >60 歲,,,,LNH98-5 / MInT 研究顯示,提高臨床療效, 延長(zhǎng)無病生