《病毒性肝炎a》 ppt課件

1、病 毒 性 肝 炎Viral Hepatitis,蘇州大學附屬一院感染病科陳 祖 濤,,,,,病 毒 性 肝 炎Viral Hepatitis,定義病毒性肝炎（viral hepatitis）是由多種肝炎病毒引起的，以肝臟炎癥和壞死病變?yōu)橹鞯囊唤M傳染病。,危害 世界范圍流行，我國是高發(fā)區(qū)，尤其甲肝和乙肝,表23－1 1992～1995年全國病毒性肝炎血清流行病學調查,引 言,,據(jù)衛(wèi)生部2003～2005年全

2、國法定報告?zhèn)魅静∫咔?肝炎總發(fā)病率和死亡率有不同程度 發(fā)病率仍位于法定報告?zhèn)魅静〉牡谝弧⒍?，死亡率位于第三位，其?甲肝發(fā)病率 乙肝發(fā)病率 丙肝發(fā)病率 戊肝發(fā)病率呈波動狀態(tài) 甲、乙肝疫苗接種面積

3、防制力度,,,引 言,,,,,,,,,病毒性肝炎的認識和研究歷程,腸道外傳播的黃疸 1885年提出甲型和乙型肝炎的存在 1940年發(fā)現(xiàn)乙型肝炎表面抗原 1965年發(fā)現(xiàn)乙型肝炎完整病毒 1970年發(fā)現(xiàn)甲型肝炎病毒 1973年發(fā)現(xiàn)丁型肝炎病毒 1977年發(fā)現(xiàn)丙型和戊型肝炎病毒 1989年,病原學,甲型肝炎病毒(Hepa

4、titis A virus)乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus)丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus)丁型肝炎病毒(Hepatitis D virus)戊型肝炎病毒(Hepatitis E virus),嗜肝RNA病毒。直徑27nm-28nm，無包膜，球形。耐酸、耐堿、耐乙醚、耐熱。100℃5分鐘全部滅活。對紫外線敏感。肝細胞胞漿內復制，通過膽汁從糞便中排出。,HAV的病原學 Microbiol

5、ogy,HEPATITIS A VIRUS,圖23－1HAV電鏡圖,圖23－1HAV電鏡圖,HAV的病原學 Microbiology,1個血清型和1個抗原抗體系統(tǒng)抗－HAVIgM型抗體起病后存在3-6個月抗－HAVIgG型抗體可保存多年。,HAV流行病學 Epidemiology,傳染源：急性期患者和隱性感染者。傳播途徑：糞-口傳播。人群易感性：未受感染者均易感;潛伏期：15～45天，平均30天傳染期：潛伏末期至起病后3

6、周。,HAV流行病學 Epidemiology,流行特征： 主要流行于發(fā)展中國家； 多秋冬春季； 地理分布不明顯。,GEOGRAPHIC DISTRIBUTION OF HEPATITIS A VIRUS INFECTION,,,HAV的預后　 Prognosis,急性過程無慢性化基本終身免疫,HAV 的預防 Prevention,切斷傳染源切斷傳播途徑被動免疫：丙種球蛋白最遲不超過接觸后7～10

7、天，保護效果36天。特異性免疫（主動免疫）：甲肝疫苗,病原學： 嗜肝DNA病毒 丹氏顆粒，即HBV顆粒，直徑42nm。 小圓形顆粒，直徑22nm。 管狀顆粒,HBV 病原學 Microbiology,較強，對低溫、干燥、紫外線均有耐受性 自然條件 停留于物品表面 1周 保持感染性 37℃下30d抗原性穩(wěn)定 pH＝2時6h、60℃時10h或100℃下10

8、min感染性消失，但仍有抗原性70%乙醇不能滅活 煮沸30min/121℃高壓20min/160℃干熱2h等可滅活 0.1%KMnO4/2%戊二醛/0.5%過氧乙酸/5%次氯酸鈉可消毒,抵抗力,第二節(jié) 乙型肝炎,形態(tài)與基因結構,嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)正肝DNA病毒屬電鏡：3種形態(tài),第二節(jié) 乙型肝炎,圖23－2,圖23－3,第二節(jié) 乙型肝炎,圖23－4,HBV基因組 Genome,環(huán)狀雙股D

9、NA，長鏈（L負鏈）、短鏈(S正鏈）S區(qū)：pre-S1區(qū)、pre-S2區(qū)、S區(qū)分別編碼pre-S1、pre-S2、S蛋白;C區(qū)：pre-C區(qū)、C區(qū);P區(qū)：編碼DNA聚合酶;X區(qū)：編碼X抗原，該抗原與HCC有關。,,HBV的基因結構S區(qū) 前S1區(qū):前S1蛋白　調節(jié)機體免疫應答　 　 前S2區(qū):前S2蛋白　PHSA-R、入侵肝細胞橋梁

10、　　S區(qū):　 HBsAg　　病毒復制指標之一C區(qū) pre-C區(qū): HBeAg 復制活躍、傳染性強 標志 C區(qū):　　HBcAg　于受染肝細胞和Dane顆粒內P 區(qū) DNA聚合酶 　X區(qū)　　　　HBxAg　激活病毒復制和癌基因表達,表23－3 HBV不同基因型和血清型的地區(qū)分布,HBV血清學分型,HBsAg抗原復雜抗原決定族“a” 、“d/y ” 、 “w/r ”分十個亞型，

11、主要為adw、ady、ayr、ayw四型，我國長江以北adr為主，長江以南adr和adw混存。血清學分型與基因分型不一致,Antigens and Antibodies of HBV,表面抗原（HBsAg） 表面抗體（抗-HBs） 核心抗原（HBcAg） 核心抗體（抗-HBc） e抗原（HBeAg） e抗體（抗-HBe）,,HBsAg 最早出現(xiàn)的血清學標志之一 是H

12、BV感染的基本標志 HBsAg陽性見于 乙肝的潛伏期、急性期 慢性乙肝 病毒攜帶 與HBV感染有關的肝硬化和原發(fā)性肝細胞癌 注意 HBsAg陰性并不能完全排除HBV感染,HBV抗原抗體系統(tǒng),第二節(jié) 乙型肝炎,抗-HBs特異性中和抗體、保護性抗體 抗-HBs陽性可見于 乙型肝炎恢復期，在HBsAg消失后間隔一定時間抗-

13、HBs出現(xiàn)隱性感染的健康人，自身產生了免疫力 注射乙肝疫苗或乙肝高效價免疫球蛋白(HBIG)后，產生的主動或被動免疫,第二節(jié) 乙型肝炎,HBcAg 不能從血清中直接檢出 Dane顆粒經去垢劑處理HBcAg釋放檢測抗-HBc 非中和抗體、分IgM和IgG 主要見于慢性感染和既往感染 抗-HBc IgM 通常在出現(xiàn)癥狀時即可檢出，一般持續(xù)約6個月，提示HBV 復制，是急性

14、感染的重要指標，也是慢性活動性肝炎的重要標志 抗-HBc IgG 在抗-HBc IgM下降及消失后出現(xiàn)，可伴隨感染者終生存在,第二節(jié) 乙型肝炎,HBeAg 與HBsAg平行出現(xiàn)，較HBsAg消失早 意義 體內HBV復制、傳染性強的標志 急性乙型肝炎的輔助診斷 判斷預后的指標：HBeAg轉陰，表示HBV復制減少或終止，預后好；若HBeAg持續(xù)陽性，則預后不

15、良，易轉為慢性抗-HBe HBeAg消失后出現(xiàn)無癥狀HBV攜帶者及非活動期慢性肝炎患者表示HBV在體內復制減少或終止，傳染性減弱或消失,第二節(jié) 乙型肝炎,,HBsAg：乙肝病毒現(xiàn)癥感染標志；抗-HBs：乙肝痊愈，產生保護性抗體；HBeAg：乙肝病毒復制指標；抗-HBe：乙肝病毒復制低下；HBcAg：乙肝病毒復制指標；抗-HBc：乙肝病毒既往感染或現(xiàn)癥感染,表23－4 HBV感染血清學常見模式,第二節(jié) 乙型肝炎,典型的血

16、清學變化,圖23－6 急性乙型肝炎病毒感染并康復,暴露后周數(shù),滴度,抗HBc IgM,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HBcAg總抗體,HBsAg,急性期(6個月),HBeAg,慢性期(年),抗HBe,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,年,暴露后周數(shù),滴度,典型的血清學

17、變化,圖23－7 發(fā)展為慢性乙肝病毒感染,,,,Fattovich G et al. Hepatology 1995; Liaw YF et al. Liver 1989;Ikeda K et al. J Hepatol 1998.,肝硬化,失代償期肝硬化,肝細胞癌(HCC),20–23%,6–15%,,,12–20%,,,慢性乙型肝炎的自然史,,慢性乙肝,根據(jù)慢性乙肝的自然史， 5年后病情的進展：,三、流行特征,,地 區(qū) 分

18、 布,第二節(jié) 乙型肝炎,圖23－8,HBV DNA、DNAP,HBV DNA：最直接、特異和靈敏的指標。HBVDNA聚合酶(HBV-DNAP)：直接反映HBV復制能力的指標。cccDNA covalently closed circular DNA 共價閉合環(huán)狀DNA,HBV的變異 Mutation,S區(qū)變異 前C區(qū)變異,HBV的變異 Mutation,S區(qū)變異： HBsAg與抗-HB

19、s共存 乙肝疫苗免疫失敗 乙肝免疫球蛋白預防無效 HBsAg陰性的慢性乙型肝炎,HBV的變異 Mutation,前C區(qū)變異：HBeAg陰性、抗-HBe陽性 HBVDNA陽性。,,,C 區(qū),前C區(qū),,,,信號肽,HBeAg,,1896 G-A, 形成終止密碼子,,,,,,HBcAg,,HBeAg不能產生，血清中出現(xiàn)抗-HBe。HBcAg的產生不受影響，病毒

20、繼續(xù)復制。,,,乙肝病毒前C區(qū)突變,HBV流行病學 Epidemiology,傳染源：患者及亞臨床感染者，慢性患者和病毒攜帶者是乙肝主要傳染源。潛伏期：1-6個月，平均70天。傳染期：急性乙肝傳染期從起病前數(shù)周開始，并持續(xù)整個急性期。,HBV流行病學 Epidemiology,傳播途徑： 1.醫(yī)源性傳播：輸血及血制品、藥物注射和針刺等。 2.母嬰傳播：經胎盤、分娩、哺乳喂養(yǎng)等方式。 3.性傳播和密切

21、接觸傳播。,HBV流行病學 Epidemiology,易感性與免疫力：新生兒不具有來自母體的先天性抗-HBs，普遍易感。流行特征：散發(fā)，季節(jié)性不明顯，中國高度流行地區(qū)。,HBV的預后　Prognosis,成人: 90％痊愈，10％慢性化;兒童: 新生兒90％慢性化; 兒童90％慢性化.,HBV的預防 Prevention,主動免疫：乙肝疫苗保護率77％～92％被動免疫：高效價免疫球蛋白(HBIG )，醫(yī)務人員意

22、外感染的緊急預防及HBeAg母親所生的新生兒,HBIG為200IU/ml。預防醫(yī)源性傳播。,HCV病原學 Microbiology,CV屬黃病毒科為RNA病毒基因組為單股正鏈RNA 9.4Kb分類:Simmonds基因分類法:1、2、3、4、5、6,亞型以a、b標示,我國以1b和2a多見基因同源性＜80%為不同型基因同源性＜90％為不同亞型,HCV基因結構圖,結構蛋白編碼區(qū)非結構蛋白編碼區(qū)5’ NC C

23、 E1 E2/NS1 NS2 NS3 NS4 NS5 -3’ NC309-341nt27-55ntORF,,,,,,,,,,,HCV, EM,丙型肝炎病毒(HCV),HCV:含9400個核苷酸的單鏈正股RNA病毒基因組.HCV基因組：5′NCR-C-E1-E2/NS1-NS2- -NS3 NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-3 ′NCR　 C區(qū)編碼核蛋白與核

24、酸組成核衣殼　E區(qū)編碼的包膜蛋白為病毒外殼主要成分，可能含有與肝細胞結合的表位，E2/NS1區(qū)有2個HVR，與病毒變異有關?！S5編碼非結構蛋白，其中NS5A、NS5B　表達依賴RNA的RNA聚合酶，參與病毒復制,HCV的變異與分型,根據(jù)核苷酸序列同源程度，可將HCV分為若干個基因型和亞型HCV分為1～6型 1型 1a、1b、1c2型 2a、2b、2c3型 3a、3b,HCV的特點,HCV高度變異，易導致慢性化.HCV

25、血液濃度低，不能檢測HCVAg抗-HCV無保護作用.抗-HCVIgM和IgG是存在HCV感染的標志HCV-IgG 低滴度提示病毒處于靜止狀態(tài),高滴度提示病毒復制活躍HCV-RNA 是病毒感染和復制的直接指標,可進行定量檢查和基因分型黑猩猩對HCV易感，可成為丙肝模型。,HCV病毒的變異性,RNA病毒自我修正功能差，變異性大不同地區(qū)30%-50%差別同一病人血中可有數(shù)種不同的毒株，即準種(quasispecies)為治療效

26、果差，免疫逃逸的原因,HCV流行病學 Epidemiology,傳染源：患者及亞臨床感染者。急丙肝炎起病前12日即有傳染性。傳播途徑：主要通過血液及血制品傳播，其次為注射毒品和不潔的注射。,HCV流行病學 Epidemiology,易感性與免疫力：均易感，抗-HCV抗體非保護性抗體。流行特征：呈世界分布，我國為1%-3.1%，屬高發(fā)區(qū)。潛伏期：30～83天，平均52天。,三、流行特征,,地區(qū)分布 世界性分布，但不均衡

27、,,人群分布 感染集中在15歲以上年齡段 男性感染率>女性 主要集中在高危人群時間分布 無明顯的季節(jié)性，以散發(fā)為主,,HCV的預后　　 Prognosis,急性肝炎80％慢性化慢性患者中60％及時治療可清除病毒得到恢復自然恢復率1.6％,HCV的預防 Prevention,1、管理獻血員及血制品 2、防止注射毒品 3、阻斷醫(yī)源性傳播,HDV的病原學 Microbiology,HDV

28、是一種缺陷RNA病毒，需HBV或其他嗜肝DNA病毒（如WHV）的輔助才能復制、表達抗原及引起肝損害。形態(tài)學：球形，直徑35～37nm,HDV的病原學 Microbiology,血清型1個，基因型3個： Peru I型、Japan I型、普通型,,,,,,,,,,,,HBs抗原,RNA,d 抗原,,,圖23－11 丁型肝炎病毒 (?),丁型肝炎病毒(HDV),HDAg 急性HDV感染標志,早期即可檢出,一般持續(xù)3周

29、,慢性感染中時多為陰性抗HD－IgM　近期感染抗HD－IgG　高滴度表示持續(xù)感染,低滴度提示感染靜止或終止抗HD-IgG和IgM都不是保護性抗體HDV-RNA是HDV感染的直接證據(jù),缺陷病毒 復制需要HBV等嗜肝DNA病毒為其提供外殼，并協(xié)助其組裝、成熟分泌和釋放 1個血清型抗-HDV IgM：用于早期診斷 抗-HDV IgG：診斷慢性HDV感染的血清學標志,第四節(jié) 丁型肝炎,,,,,抗HBs,,,

30、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,癥狀,ALT升高,HDV總抗體,抗HDV IgM,HDV RNA,HBs抗原,典型的血清學變化,圖23－12 乙肝-丁肝聯(lián)合感染,滴度,暴露后時間,HDV的流行病學Epidemiology,傳染源：丁型肝炎發(fā)生在HBV感染基礎上，傳染源是慢性患者及病毒攜

31、帶者。傳播途徑：與HBV基本相同。,HDV的流行病學Epidemiology,易感性與免疫力：抗HDV－IgG為非保護性抗體流行特征：遍及全球潛伏期：4-20周,,,,,,,HDV患病率,高,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

32、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

33、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

34、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

35、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,中等,低,極低,沒有數(shù)據(jù),臺灣,太平洋島國,圖23－14 丁肝感染的地理分布,HD

36、V的預后及預防,同乙型肝炎,四、預防策略與措施,主要防制措施與乙肝相同 接種乙肝疫苗加強獻血管理防止HBV攜帶者和HDV攜帶者密切接觸,第四節(jié) 丁型肝炎,RNA病毒；球形，無包膜，直徑27-38nm；兩個亞型：緬甸株及墨西哥株；肝細胞內復制；通過膽汁排出并持續(xù)存在至ALT恢復正常。,HEV 的病原學 Microbiology,(五)戊型肝炎病毒（HEV）,HEV:呈球型，直徑27－38nm.HEV為單股線狀正鏈RNA

37、病毒，基因組全長7.5kb.含3個ORF至少有2個基因型,緬甸株和墨西哥株,我國的HEV與緬甸珠同源性較大HEV僅對人、猩猩、幾種猴類易感。抗HEV －IgM　近期感染抗HEV －IgG　遠期感染,HEV流行病學Epidemiology,傳播途徑：糞－口傳播。易感性與免疫力：未感染者均易感。血中抗-HEV IgG維持一年。傳染源：患者及亞臨床感染者。,HEV的流行病學Epidemiology,1.散發(fā)：日常生活接觸傳播。

38、 2.暴發(fā)：水和食物傳播。3.季節(jié)：季節(jié)性明顯,多發(fā)生于雨季或洪水后。,,,,,,,,,Geographic Distribution of Hepatitis E,,HEV的預后　　 Prognosis,自限性疾病，預后良好；多數(shù)病人于發(fā)病后6周內恢復；孕婦感染后病情較重，尤其妊娠后期，易發(fā)展成暴發(fā)性肝炎，病死率10％以上。國外報道病死率1％～2％，我國1986～1988年新疆HEV病死率5.3％。,HEV的預防　

39、Prevention,目前無主動和被動免疫制劑。預防為主，保證水源，加強食品衛(wèi)生和個人衛(wèi)生，改善衛(wèi)生設施，提高環(huán)境衛(wèi)生水平。,我國病毒性肝炎主要流行病學特點的比較,第五節(jié) 戊型肝炎,(六)庚型肝炎病毒（GBV-C/HGV）,GBV-C/HGV：屬黃病毒科，其基因組為單股線狀正鏈RNA，HGV含2900個AA，有多個高度保守基序：一個螺旋酶基序，兩個蛋白酶基序和一個依賴RNA的RNA酶基序。與HCV同源性在氨基酸水平為26％GBV-

40、C/HGV:有5個基因型，我國流行的主要是基因3型致病性弱。我國職業(yè)供血員中HGV陽性率為1.5-6%,(七)輸血傳播病毒（TTV）,TTV及相關病毒：包括SANBAN病毒、YONBAN病毒、 TTV樣微小病毒、SEN病毒和PN病毒。均屬于環(huán)狀病毒科，無包膜。TTV基因組為單股環(huán)狀負鏈DNA，含兩個ORF，分別編碼770個和202個氨基酸。TTV基因高度異質性。TTV致病性不同，主要集中于基因1型。TTV除嗜肝外，在骨髓、淋巴

41、結、肺、腎等組織也可檢測到TTV DNA。,發(fā)病機制　　Pathogenesis,急性病毒性肝炎：病毒對肝細胞的直接損傷特異性免疫引起的肝損傷細胞因子引起的非特異性肝損傷,發(fā)病機制　　Pathogenesis,慢性病毒性肝炎慢性化機制：乙型：病毒因素、機體因素、微循環(huán)障礙、自身免疫。丙型：HCV變異較多、易誘生免疫耐受、泛嗜性、感染免疫細胞。丁型：感染慢性乙型肝炎時才會慢性化。,發(fā)病機制　　Pathogenesis,急性重型

42、肝炎：原發(fā)性損傷繼發(fā)性損傷亞急性及慢性重型肝炎：　發(fā)病機理不明淤膽性病毒性肝炎：　膽汁的排泌障礙,HBV感染的免疫應答,HBV,IL-12,,活化DC,,,,,,,,,,,,,,Th1,DC,CTL,,,,,,,,,,,,,,CD4,,,CD4,IL-12,NK/NKT,,Hepatocyte,,,,IFN,IL-2IFN,,IL-12,,,,HBV感染發(fā)病機理,病毒清除機制非細胞溶解效應的抗病毒機制細胞溶解效應的抗病

43、毒機制致病機理病毒特異性細胞毒T淋巴細胞介導細胞因子慢性化機理免疫耐受遺傳因素感染時間,甲型肝炎,HAV 口 腸道 血流 病毒血癥 肝臟(一周后) HAV肝內復制 低濃度病毒血癥 膽汁 腸道HAV通過免疫介導而不是直接引起肝細胞損傷 第一周

44、 第三周 病毒復制 免疫應答 CD8陽性細胞 NK細胞　 損傷靶細胞 被激活的T細胞分泌的γ干擾素 形成HA Ag和抗–HAVIgM循環(huán)免疫復合物 免疫復合物參與發(fā)病機制,,,,,,,,,,,代償

45、期肝硬化5年病死率14-20%,,青少年和成人期5-10%,25-30%嬰幼兒期,急性HBV感染,慢性乙肝,12-25%,5年,肝硬化,肝癌,6-15%,5年,,,,失代償期肝硬化5年病死率70-80%,,,乙型肝炎自然史,,,,,,,<,<,>,>,HBeAg陽性,HBeAg陰性,ALT,HBV-DNA,,正常/輕度慢性乙肝,中/重度慢性乙肝,正常/輕度慢性乙肝,無活動的攜帶者狀態(tài),HBeAg陰性

46、的慢性乙肝,HBeAg陽性的慢性乙肝,,,,免疫耐受階段,低病毒復制階段,再激活階段,,,,,肝硬化,,,無活動的肝硬化,,,免疫清除階段,三、慢性乙肝自然史,,,,中/重度慢性乙肝,肝硬化,,,,,,,,乙型肝炎,HBV進入人體后迅速由血流到達肝臟HBV可在肝細胞內復制，還可感染肝外組織 HBV對肝細胞無直接損傷作用，肝細胞損傷是由于免疫病理損傷所致，程度與免疫應答強度有關，故乙肝的臨床表現(xiàn)多樣化,乙型肝炎,免疫狀態(tài)

47、HBV攜帶者：免疫耐受急乙肝：機體免疫狀態(tài)正常慢乙肝：免疫功能低下、不完全免疫耐受自身免疫、 HBV基因突變免疫逃避重型乙肝：免疫應答過強,丙型肝炎,免疫介導：CD8+細胞的雙識別（病毒靶抗原和感染細胞膜上的HLA）作用有關HCV對肝細胞有直接損傷，HCV-RNA的水平和ALT的消長呈平行關系自身免疫細胞凋亡HCV有大量Fas表達，同時HCV可激活CTL表達Fasl,HCV感染慢性化機制,HCV的高度變異性HCV對肝外細胞

48、的泛嗜性（特別是PBMC）HCV在血中滴度低，免疫原性弱，機體對其免疫應答水平低，甚至產生免疫耐受,HDV發(fā)病機制,HDV及其表達產物對肝細胞的直接作用宿主免疫反應 HDV抗原性較強，是CD8細胞攻擊的靶抗原協(xié)同感染 多為急性,預后良好重疊感染 病情較重,易向慢性化發(fā)展,部分可進展為重型肝炎,重型肝炎發(fā)病機理,（一）原發(fā)性損傷 （二）繼發(fā)性損傷,（一）原發(fā)性損傷,肝炎病毒

49、 超強免疫反應,超強免疫病理反應,產生大量的抗-Hbs,形成抗原抗體復合 物， 引起Ⅲ型超敏反應。 Arthus反應 激活補體 ADCC LFA-1 ICAM-1 HbcAg(HCV-Ag) Tc T

50、CR (CD8) MHC-1 FasL Fas,,,,,,,（二）繼發(fā)性損傷,內毒素 細胞因子軸 微循障礙,TNF（核心作用） IL-1、6、8 TXA2 (血栓素) PAF 內 白細胞三烯 毒

51、 轉化生長因子β 素 內皮素　　　　　 超氧化物 反應氧中 過氧化氫　脂質過氧化物 間產物　 ＮＯ LPO　　　　　 羥基因,,,,2 、肝血竇內皮細胞 粒細胞 過氧化物酶 、溶酶體酶

52、 內皮細胞損傷微血栓形成 纖維蛋白沉積 纖維蛋白粘連素 微循環(huán)障礙 肝細胞壞死,,,,,,3 、病理條件下肝細胞凋亡,基因指導 非溶酶體核酸內切酶 肝細胞雙鏈DNA

53、 寡聚核酸體片段 肝細胞凋亡,,,,,微循環(huán)障礙,肝炎后肝硬化發(fā)病機制,星狀細胞 PⅢ、Ⅲ 、Ⅳ膠原 HA 肝纖維化 層粘蛋白肝炎壞死 肝

54、再生 假小葉形成 肝硬化 HBXAg 原癌基因表達 肝癌 抑癌基因P53突變,,,,,,,,,,,病理　　Pathology,急性病毒性肝炎肝細胞水腫變性肝細胞嗜酸性變灶狀壞死膽栓形成,局灶性肝壞死,急性肝炎（acute hepa

55、titis),肝臟腫大肝細胞氣球樣變或嗜酸性變性肝細胞灶性壞死與再生匯管區(qū)炎細胞浸潤肝血竇內皮細胞增生,A：肝細胞嗜酸性變,B：Kupffer細胞,慢性肝炎 (病理診斷和臨床關系),輕度慢性肝炎；G1-2，S0-2中度慢性肝炎；G3，S1-3重度慢性肝炎；G4，S2-4,,輕度：類似急性肝炎，但可有輕度纖維組織增生中度和重度：以碎屑樣壞死或橋狀壞 死為特點，有明顯的纖維組織增生或間隔形成,A：門管區(qū)

56、 B：肝小葉,重型肝炎,急性重型肝炎一次性壞死，或亞大塊性壞死，或橋接壞死存活肝細胞的重度變性亞急性重型肝炎新、舊不一的亞大塊壞死陳舊壞死區(qū)網(wǎng)狀纖維塌陷，膠原纖維沉積，殘留肝細胞增生成團小膽管增生和淤膽慢性重型肝炎在慢性肝病的病變背景上，出現(xiàn)大塊性或亞大塊性新鮮的肝實質壞死,亞急性肝壞死,肝硬化,活動性肝硬化：肝硬化伴明顯炎癥，包括小葉間隔內炎癥，假小葉周圍隨屑壞死及再生結節(jié)內炎癥病變

57、靜止性肝硬化：小葉間隔內炎癥細胞少，假小葉周圍邊界清楚，再生結節(jié)內炎癥輕,,,肝硬化、壞死,病理生理,Pathophysiology,黃疸,肝細胞性黃疸肝細胞腫脹，匯管區(qū)炎癥細胞浸潤和水腫致膽汁排出受阻,肝性腦病hepatic encephalopathy,①腦水腫②氨中毒學說③γ-氨基丁酸（GABA）假說④假性神經遞質學說⑤氨基酸代謝失衡學說,出血,肝合成的凝血因子缺乏肝炎后肝硬化患者脾功能亢進致血小板減少重型肝炎

58、及肝硬化可合并門脈高壓性胃病肝炎合并再障重肝發(fā)生DIC致凝血因子和血小板缺乏等,腹水,早期腹水成因： 腎素 醛固酮 水鈉潴留 利鈉激素后期腹水成因：門脈高壓，低蛋白血癥，淋巴液生成增多,,,,肝腎綜合癥,定義 嚴重肝病或肝硬化時出現(xiàn)的功能性腎衰竭,

59、 如持續(xù)時間較長可為器質性病變機理 內毒素血癥、腎血管收縮、腎缺血等使有效 血容量減少，腎血漿流量下降， GRF下降，導致腎功能不全誘因 出血、放腹水、大量利尿、嚴重感染癥狀 少尿、無尿、氮質血癥、電解質平衡失調,肝肺綜合征(hepatopulmonary syndrom-----HPS),低氧血癥和高動力循環(huán)癥臨床表現(xiàn)：胸悶，氣促，胸痛，發(fā)紺，頭痛等，嚴重者可昏迷成因：肺內毛細血管

60、擴張，動-靜脈分流；通氣/血流比例失調；肺底部不張；內毒素血癥等,七、臨床表現(xiàn) Clinical manifestation,病毒性肝炎的臨床類型2000年西安第十次全國病毒性肝炎會議標準,急性肝炎,急性無黃疸型急性黃疸型,慢性肝炎,輕度中度重度,重型肝炎,急性重型肝炎亞急性重型肝炎慢性重型肝炎,分早、中、晚期,淤膽型肝炎,肝炎肝硬化,,,,,,,,,,,,,急性病毒性肝炎的臨床表現(xiàn),病原體：HAV和HEV多見（發(fā)熱

61、、黃疸亦多見） HBV、HCV和HDV較少見,急性病毒性肝炎多為自限性，自然病程2～4個月,,急性肝炎,1. 急性黃疸型肝炎（acute icteric hepatitis）,特征：發(fā)熱、乏力、納差、厭油、黃疸及肝功異常,,臨床分三期：黃疸前期、黃疸期、恢復期,,急黃肝,各期主要表現(xiàn),(1)黃疸前期,發(fā)熱及上感樣癥狀：熱程多<1周,乏力：全身疲乏、四肢無力,消化道癥狀：納差、厭油、惡心、嘔吐

62、,少數(shù)可有關節(jié)痛、皮疹等血清病樣表現(xiàn),體征多不明顯,后期ALT開始升高,,,（數(shù)天～21天，平均7天）,,急黃肝,(2)黃疸期,,發(fā)熱好轉，出現(xiàn)黃疸:尿黃、眼黃、皮膚黃染,黃疸加深，消化道癥狀減輕,肝臟炎性表現(xiàn)達頂峰：ALT? ?, 黃疸，部分 有肝脾腫大、肝區(qū)叩痛,,(3)恢復期,,（2～6周，平均3周）,（12～16周，平均1個月）,肝炎后高膽紅素血癥

63、,魯米那治療有效,,圖,,,,,2. 急性無黃疸型肝炎,臨床無黃疸型多于黃疸型，尤其是乙肝和丙肝,,與急性黃疸型肝炎比較，有以下特點：,● 整個病程無黃疸，僅少數(shù)可轉為黃疸型；● 臨床癥狀、體征及肝功能損害程度較輕,二、慢性病毒性肝炎,定義：肝炎病毒感染后，癥狀遷延或反復發(fā)作， 病程超過6個月,病原體：主要見于HBV、HCV和HDV感染 尚無HAV、HEV引起慢性肝炎的證據(jù),★

64、 許多病人以慢性肝炎為首發(fā)表現(xiàn),復習：HBV、HCV慢性化比例,慢性肝炎,（二）慢性病毒性肝炎的臨床表現(xiàn),活動期主要表現(xiàn)為：,●乏力、倦怠、下肢酸軟、肝區(qū)隱痛；●納差、腹脹、面色灰暗； 慢性肝病面容●病情較重者可有黃疸、肝掌、血管蛛、男性乳房發(fā)育；●可有肝脾腫大；●少數(shù)有肝外表現(xiàn)：皮疹、關節(jié)痛、乙肝相關性腎炎、 乙肝相關性血小板減少性紫癜、自身抗體可陽性；●化驗：ALT反復輕～中

65、度升高，球蛋白持續(xù)升高，嚴 重者白蛋白減少,（可分為輕、中、重度）,,,輕度者表現(xiàn)可不典型,,,蜘蛛痣,肝掌、,重型病毒性肝炎,分類標準,急性重肝：急黃肝起病2周內出現(xiàn)極度乏力，消化道癥狀明顯，迅速出現(xiàn)Ⅱ度以上肝性腦病表現(xiàn)，凝血酶原活動度<40%者。亞急性重肝：急黃肝，起病15天至24周出現(xiàn)重肝表現(xiàn)者。首先出現(xiàn)Ⅱ度以上肝性腦病者，稱為腦病型，首先出現(xiàn)腹水及相關癥候者，稱為腹水型。慢重肝：臨床表現(xiàn)同亞重肝，但有慢性肝炎、

66、肝硬化或HBsAg攜帶史者；或有慢性肝病輔助診 斷依據(jù)；或肝穿刺支持慢性肝炎等。,,重 肝,重 肝,重型肝炎臨床表現(xiàn),●三類重型肝炎臨床表現(xiàn)類似，但發(fā)展速度和病程 不同?！窦敝馗危簛韯菅该?，病情兇險，病死者自然病程 多在2周以內?！駚喼馗危哼M展較慢，自然病程多在數(shù)周～數(shù)月?！衤馗危哼M展速度與亞重肝相似，但病程更長， 且有反復波動趨勢，常遷延數(shù)月。,重 肝,重型肝炎的臨床特征性表現(xiàn),①極度乏力；

67、②消化道癥狀進行性加重，尤常出現(xiàn)頻繁惡心、嘔吐 及頑固呃逆；③黃疸迅速進行性加深；（每天上升 17.1 ?mol/L或大 于正常值10倍） ④出血傾向進行性加重，后期消化道大出血；⑤腹脹明顯，腹水；后期可出現(xiàn)肝腎綜合征；⑥可出現(xiàn)肝性腦病表現(xiàn)；⑦肝濁音界縮小；⑧酶—膽分離；⑨凝血酶原時間明顯延長，凝血酶原活動度<40%。,重型肝炎,常見并發(fā)癥:大出血

68、、繼發(fā)感染、肝腎綜合征、肝性腦病等重肝的預后:總病死率仍在30%～50%出現(xiàn)肝腎綜合征或Ⅲ期以上肝性腦病者， 病死率在90%以上。,淤膽型肝炎,病原體：可見于各型肝炎病毒感染,●起病類似急黃肝，但癥狀較輕，黃疸重；●膽汁淤積表現(xiàn)：皮膚搔癢、大便顏色變淺；●化驗：ALT輕度升高，TB顯著升高，以結合膽 紅素為主；γ-GT、ALP及膽固醇明顯升高。,臨床特點,,,,肝炎肝硬化,乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)

69、展的結果，根據(jù)肝臟炎癥可分為活動型和靜止兩型.肝組織學表現(xiàn)為彌漫性纖維化及假小葉形成，兩者必須同時具備才能作出肝硬化病理診斷。 1．代償期肝硬化：一般屬Child-Pugh A 級?？捎休p度乏力、食欲減退或腹脹癥狀，ALT 和AST 可異常，但尚無明顯肝功能失代償表現(xiàn)?？捎虚T靜脈高壓征，如脾功能亢進及輕度食管胃底靜脈曲張，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、無腹水和肝性腦病等 2．失代償期肝硬化：一般屬Child-Pugh