《病毒性肝炎a》 ppt課件

1、病 毒 性 肝 炎Viral Hepatitis,蘇州大學(xué)附屬一院感染病科陳 祖 濤,,,,,病 毒 性 肝 炎Viral Hepatitis,定義病毒性肝炎（viral hepatitis）是由多種肝炎病毒引起的，以肝臟炎癥和壞死病變?yōu)橹鞯囊唤M傳染病。,危害 世界范圍流行，我國是高發(fā)區(qū)，尤其甲肝和乙肝,表23－1 1992～1995年全國病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查,引 言,,據(jù)衛(wèi)生部2003～2005年全

2、國法定報告?zhèn)魅静∫咔?肝炎總發(fā)病率和死亡率有不同程度 發(fā)病率仍位于法定報告?zhèn)魅静〉牡谝?、二位，死亡率位于第三位，其?甲肝發(fā)病率 乙肝發(fā)病率 丙肝發(fā)病率 戊肝發(fā)病率呈波動狀態(tài) 甲、乙肝疫苗接種面積

3、防制力度,,,引 言,,,,,,,,,病毒性肝炎的認(rèn)識和研究歷程,腸道外傳播的黃疸 1885年提出甲型和乙型肝炎的存在 1940年發(fā)現(xiàn)乙型肝炎表面抗原 1965年發(fā)現(xiàn)乙型肝炎完整病毒 1970年發(fā)現(xiàn)甲型肝炎病毒 1973年發(fā)現(xiàn)丁型肝炎病毒 1977年發(fā)現(xiàn)丙型和戊型肝炎病毒 1989年,病原學(xué),甲型肝炎病毒(Hepa

4、titis A virus)乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus)丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus)丁型肝炎病毒(Hepatitis D virus)戊型肝炎病毒(Hepatitis E virus),嗜肝RNA病毒。直徑27nm-28nm，無包膜，球形。耐酸、耐堿、耐乙醚、耐熱。100℃5分鐘全部滅活。對紫外線敏感。肝細(xì)胞胞漿內(nèi)復(fù)制，通過膽汁從糞便中排出。,HAV的病原學(xué) Microbiol

5、ogy,HEPATITIS A VIRUS,圖23－1HAV電鏡圖,圖23－1HAV電鏡圖,HAV的病原學(xué) Microbiology,1個血清型和1個抗原抗體系統(tǒng)抗－HAVIgM型抗體起病后存在3-6個月抗－HAVIgG型抗體可保存多年。,HAV流行病學(xué) Epidemiology,傳染源：急性期患者和隱性感染者。傳播途徑：糞-口傳播。人群易感性：未受感染者均易感;潛伏期：15～45天，平均30天傳染期：潛伏末期至起病后3

6、周。,HAV流行病學(xué) Epidemiology,流行特征： 主要流行于發(fā)展中國家； 多秋冬春季； 地理分布不明顯。,GEOGRAPHIC DISTRIBUTION OF HEPATITIS A VIRUS INFECTION,,,HAV的預(yù)后　 Prognosis,急性過程無慢性化基本終身免疫,HAV 的預(yù)防 Prevention,切斷傳染源切斷傳播途徑被動免疫：丙種球蛋白最遲不超過接觸后7～10

7、天，保護(hù)效果36天。特異性免疫（主動免疫）：甲肝疫苗,病原學(xué)： 嗜肝DNA病毒 丹氏顆粒，即HBV顆粒，直徑42nm。 小圓形顆粒，直徑22nm。 管狀顆粒,HBV 病原學(xué) Microbiology,較強(qiáng)，對低溫、干燥、紫外線均有耐受性 自然條件 停留于物品表面 1周 保持感染性 37℃下30d抗原性穩(wěn)定 pH＝2時6h、60℃時10h或100℃下10

8、min感染性消失，但仍有抗原性70%乙醇不能滅活 煮沸30min/121℃高壓20min/160℃干熱2h等可滅活 0.1%KMnO4/2%戊二醛/0.5%過氧乙酸/5%次氯酸鈉可消毒,抵抗力,第二節(jié) 乙型肝炎,形態(tài)與基因結(jié)構(gòu),嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)正肝DNA病毒屬電鏡：3種形態(tài),第二節(jié) 乙型肝炎,圖23－2,圖23－3,第二節(jié) 乙型肝炎,圖23－4,HBV基因組 Genome,環(huán)狀雙股D

9、NA，長鏈（L負(fù)鏈）、短鏈(S正鏈）S區(qū)：pre-S1區(qū)、pre-S2區(qū)、S區(qū)分別編碼pre-S1、pre-S2、S蛋白;C區(qū)：pre-C區(qū)、C區(qū);P區(qū)：編碼DNA聚合酶;X區(qū)：編碼X抗原，該抗原與HCC有關(guān)。,,HBV的基因結(jié)構(gòu)S區(qū) 前S1區(qū):前S1蛋白　調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答　 　 前S2區(qū):前S2蛋白　PHSA-R、入侵肝細(xì)胞橋梁

10、　　S區(qū):　 HBsAg　　病毒復(fù)制指標(biāo)之一C區(qū) pre-C區(qū): HBeAg 復(fù)制活躍、傳染性強(qiáng) 標(biāo)志 C區(qū):　　HBcAg　于受染肝細(xì)胞和Dane顆粒內(nèi)P 區(qū) DNA聚合酶 　X區(qū)　　　　HBxAg　激活病毒復(fù)制和癌基因表達(dá),表23－3 HBV不同基因型和血清型的地區(qū)分布,HBV血清學(xué)分型,HBsAg抗原復(fù)雜抗原決定族“a” 、“d/y ” 、 “w/r ”分十個亞型，

11、主要為adw、ady、ayr、ayw四型，我國長江以北adr為主，長江以南adr和adw混存。血清學(xué)分型與基因分型不一致,Antigens and Antibodies of HBV,表面抗原（HBsAg） 表面抗體（抗-HBs） 核心抗原（HBcAg） 核心抗體（抗-HBc） e抗原（HBeAg） e抗體（抗-HBe）,,HBsAg 最早出現(xiàn)的血清學(xué)標(biāo)志之一 是H

12、BV感染的基本標(biāo)志 HBsAg陽性見于 乙肝的潛伏期、急性期 慢性乙肝 病毒攜帶 與HBV感染有關(guān)的肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌 注意 HBsAg陰性并不能完全排除HBV感染,HBV抗原抗體系統(tǒng),第二節(jié) 乙型肝炎,抗-HBs特異性中和抗體、保護(hù)性抗體 抗-HBs陽性可見于 乙型肝炎恢復(fù)期，在HBsAg消失后間隔一定時間抗-

13、HBs出現(xiàn)隱性感染的健康人，自身產(chǎn)生了免疫力 注射乙肝疫苗或乙肝高效價免疫球蛋白(HBIG)后，產(chǎn)生的主動或被動免疫,第二節(jié) 乙型肝炎,HBcAg 不能從血清中直接檢出 Dane顆粒經(jīng)去垢劑處理HBcAg釋放檢測抗-HBc 非中和抗體、分IgM和IgG 主要見于慢性感染和既往感染 抗-HBc IgM 通常在出現(xiàn)癥狀時即可檢出，一般持續(xù)約6個月，提示HBV 復(fù)制，是急性

14、感染的重要指標(biāo)，也是慢性活動性肝炎的重要標(biāo)志 抗-HBc IgG 在抗-HBc IgM下降及消失后出現(xiàn)，可伴隨感染者終生存在,第二節(jié) 乙型肝炎,HBeAg 與HBsAg平行出現(xiàn)，較HBsAg消失早 意義 體內(nèi)HBV復(fù)制、傳染性強(qiáng)的標(biāo)志 急性乙型肝炎的輔助診斷 判斷預(yù)后的指標(biāo)：HBeAg轉(zhuǎn)陰，表示HBV復(fù)制減少或終止，預(yù)后好；若HBeAg持續(xù)陽性，則預(yù)后不

15、良，易轉(zhuǎn)為慢性抗-HBe HBeAg消失后出現(xiàn)無癥狀HBV攜帶者及非活動期慢性肝炎患者表示HBV在體內(nèi)復(fù)制減少或終止，傳染性減弱或消失,第二節(jié) 乙型肝炎,,HBsAg：乙肝病毒現(xiàn)癥感染標(biāo)志；抗-HBs：乙肝痊愈，產(chǎn)生保護(hù)性抗體；HBeAg：乙肝病毒復(fù)制指標(biāo)；抗-HBe：乙肝病毒復(fù)制低下；HBcAg：乙肝病毒復(fù)制指標(biāo)；抗-HBc：乙肝病毒既往感染或現(xiàn)癥感染,表23－4 HBV感染血清學(xué)常見模式,第二節(jié) 乙型肝炎,典型的血

16、清學(xué)變化,圖23－6 急性乙型肝炎病毒感染并康復(fù),暴露后周數(shù),滴度,抗HBc IgM,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HBcAg總抗體,HBsAg,急性期(6個月),HBeAg,慢性期(年),抗HBe,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,年,暴露后周數(shù),滴度,典型的血清學(xué)

17、變化,圖23－7 發(fā)展為慢性乙肝病毒感染,,,,Fattovich G et al. Hepatology 1995; Liaw YF et al. Liver 1989;Ikeda K et al. J Hepatol 1998.,肝硬化,失代償期肝硬化,肝細(xì)胞癌(HCC),20–23%,6–15%,,,12–20%,,,慢性乙型肝炎的自然史,,慢性乙肝,根據(jù)慢性乙肝的自然史， 5年后病情的進(jìn)展：,三、流行特征,,地 區(qū) 分

18、 布,第二節(jié) 乙型肝炎,圖23－8,HBV DNA、DNAP,HBV DNA：最直接、特異和靈敏的指標(biāo)。HBVDNA聚合酶(HBV-DNAP)：直接反映HBV復(fù)制能力的指標(biāo)。cccDNA covalently closed circular DNA 共價閉合環(huán)狀DNA,HBV的變異 Mutation,S區(qū)變異 前C區(qū)變異,HBV的變異 Mutation,S區(qū)變異： HBsAg與抗-HB

19、s共存 乙肝疫苗免疫失敗 乙肝免疫球蛋白預(yù)防無效 HBsAg陰性的慢性乙型肝炎,HBV的變異 Mutation,前C區(qū)變異：HBeAg陰性、抗-HBe陽性 HBVDNA陽性。,,,C 區(qū),前C區(qū),,,,信號肽,HBeAg,,1896 G-A, 形成終止密碼子,,,,,,HBcAg,,HBeAg不能產(chǎn)生，血清中出現(xiàn)抗-HBe。HBcAg的產(chǎn)生不受影響，病毒

20、繼續(xù)復(fù)制。,,,乙肝病毒前C區(qū)突變,HBV流行病學(xué) Epidemiology,傳染源：患者及亞臨床感染者，慢性患者和病毒攜帶者是乙肝主要傳染源。潛伏期：1-6個月，平均70天。傳染期：急性乙肝傳染期從起病前數(shù)周開始，并持續(xù)整個急性期。,HBV流行病學(xué) Epidemiology,傳播途徑： 1.醫(yī)源性傳播：輸血及血制品、藥物注射和針刺等。 2.母嬰傳播：經(jīng)胎盤、分娩、哺乳喂養(yǎng)等方式。 3.性傳播和密切

21、接觸傳播。,HBV流行病學(xué) Epidemiology,易感性與免疫力：新生兒不具有來自母體的先天性抗-HBs，普遍易感。流行特征：散發(fā)，季節(jié)性不明顯，中國高度流行地區(qū)。,HBV的預(yù)后　Prognosis,成人: 90％痊愈，10％慢性化;兒童: 新生兒90％慢性化; 兒童90％慢性化.,HBV的預(yù)防 Prevention,主動免疫：乙肝疫苗保護(hù)率77％～92％被動免疫：高效價免疫球蛋白(HBIG )，醫(yī)務(wù)人員意

22、外感染的緊急預(yù)防及HBeAg母親所生的新生兒,HBIG為200IU/ml。預(yù)防醫(yī)源性傳播。,HCV病原學(xué) Microbiology,CV屬黃病毒科為RNA病毒基因組為單股正鏈RNA 9.4Kb分類:Simmonds基因分類法:1、2、3、4、5、6,亞型以a、b標(biāo)示,我國以1b和2a多見基因同源性＜80%為不同型基因同源性＜90％為不同亞型,HCV基因結(jié)構(gòu)圖,結(jié)構(gòu)蛋白編碼區(qū)非結(jié)構(gòu)蛋白編碼區(qū)5’ NC C

23、 E1 E2/NS1 NS2 NS3 NS4 NS5 -3’ NC309-341nt27-55ntORF,,,,,,,,,,,HCV, EM,丙型肝炎病毒(HCV),HCV:含9400個核苷酸的單鏈正股RNA病毒基因組.HCV基因組：5′NCR-C-E1-E2/NS1-NS2- -NS3 NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-3 ′NCR　 C區(qū)編碼核蛋白與核

24、酸組成核衣殼　E區(qū)編碼的包膜蛋白為病毒外殼主要成分，可能含有與肝細(xì)胞結(jié)合的表位，E2/NS1區(qū)有2個HVR，與病毒變異有關(guān)?！S5編碼非結(jié)構(gòu)蛋白，其中NS5A、NS5B　表達(dá)依賴RNA的RNA聚合酶，參與病毒復(fù)制,HCV的變異與分型,根據(jù)核苷酸序列同源程度，可將HCV分為若干個基因型和亞型HCV分為1～6型 1型 1a、1b、1c2型 2a、2b、2c3型 3a、3b,HCV的特點(diǎn),HCV高度變異，易導(dǎo)致慢性化.HCV

25、血液濃度低，不能檢測HCVAg抗-HCV無保護(hù)作用.抗-HCVIgM和IgG是存在HCV感染的標(biāo)志HCV-IgG 低滴度提示病毒處于靜止?fàn)顟B(tài),高滴度提示病毒復(fù)制活躍HCV-RNA 是病毒感染和復(fù)制的直接指標(biāo),可進(jìn)行定量檢查和基因分型黑猩猩對HCV易感，可成為丙肝模型。,HCV病毒的變異性,RNA病毒自我修正功能差，變異性大不同地區(qū)30%-50%差別同一病人血中可有數(shù)種不同的毒株，即準(zhǔn)種(quasispecies)為治療效

26、果差，免疫逃逸的原因,HCV流行病學(xué) Epidemiology,傳染源：患者及亞臨床感染者。急丙肝炎起病前12日即有傳染性。傳播途徑：主要通過血液及血制品傳播，其次為注射毒品和不潔的注射。,HCV流行病學(xué) Epidemiology,易感性與免疫力：均易感，抗-HCV抗體非保護(hù)性抗體。流行特征：呈世界分布，我國為1%-3.1%，屬高發(fā)區(qū)。潛伏期：30～83天，平均52天。,三、流行特征,,地區(qū)分布 世界性分布，但不均衡

27、,,人群分布 感染集中在15歲以上年齡段 男性感染率>女性 主要集中在高危人群時間分布 無明顯的季節(jié)性，以散發(fā)為主,,HCV的預(yù)后　　 Prognosis,急性肝炎80％慢性化慢性患者中60％及時治療可清除病毒得到恢復(fù)自然恢復(fù)率1.6％,HCV的預(yù)防 Prevention,1、管理獻(xiàn)血員及血制品 2、防止注射毒品 3、阻斷醫(yī)源性傳播,HDV的病原學(xué) Microbiology,HDV

28、是一種缺陷RNA病毒，需HBV或其他嗜肝DNA病毒（如WHV）的輔助才能復(fù)制、表達(dá)抗原及引起肝損害。形態(tài)學(xué)：球形，直徑35～37nm,HDV的病原學(xué) Microbiology,血清型1個，基因型3個： Peru I型、Japan I型、普通型,,,,,,,,,,,,HBs抗原,RNA,d 抗原,,,圖23－11 丁型肝炎病毒 (?),丁型肝炎病毒(HDV),HDAg 急性HDV感染標(biāo)志,早期即可檢出,一般持續(xù)3周

29、,慢性感染中時多為陰性抗HD－IgM　近期感染抗HD－IgG　高滴度表示持續(xù)感染,低滴度提示感染靜止或終止抗HD-IgG和IgM都不是保護(hù)性抗體HDV-RNA是HDV感染的直接證據(jù),缺陷病毒 復(fù)制需要HBV等嗜肝DNA病毒為其提供外殼，并協(xié)助其組裝、成熟分泌和釋放 1個血清型抗-HDV IgM：用于早期診斷 抗-HDV IgG：診斷慢性HDV感染的血清學(xué)標(biāo)志,第四節(jié) 丁型肝炎,,,,,抗HBs,,,

30、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,癥狀,ALT升高,HDV總抗體,抗HDV IgM,HDV RNA,HBs抗原,典型的血清學(xué)變化,圖23－12 乙肝-丁肝聯(lián)合感染,滴度,暴露后時間,HDV的流行病學(xué)Epidemiology,傳染源：丁型肝炎發(fā)生在HBV感染基礎(chǔ)上，傳染源是慢性患者及病毒攜

31、帶者。傳播途徑：與HBV基本相同。,HDV的流行病學(xué)Epidemiology,易感性與免疫力：抗HDV－IgG為非保護(hù)性抗體流行特征：遍及全球潛伏期：4-20周,,,,,,,HDV患病率,高,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

32、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

33、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

34、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

35、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,中等,低,極低,沒有數(shù)據(jù),臺灣,太平洋島國,圖23－14 丁肝感染的地理分布,HD

36、V的預(yù)后及預(yù)防,同乙型肝炎,四、預(yù)防策略與措施,主要防制措施與乙肝相同 接種乙肝疫苗加強(qiáng)獻(xiàn)血管理防止HBV攜帶者和HDV攜帶者密切接觸,第四節(jié) 丁型肝炎,RNA病毒；球形，無包膜，直徑27-38nm；兩個亞型：緬甸株及墨西哥株；肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制；通過膽汁排出并持續(xù)存在至ALT恢復(fù)正常。,HEV 的病原學(xué) Microbiology,(五)戊型肝炎病毒（HEV）,HEV:呈球型，直徑27－38nm.HEV為單股線狀正鏈RNA

37、病毒，基因組全長7.5kb.含3個ORF至少有2個基因型,緬甸株和墨西哥株,我國的HEV與緬甸珠同源性較大HEV僅對人、猩猩、幾種猴類易感?？笻EV －IgM　近期感染抗HEV －IgG　遠(yuǎn)期感染,HEV流行病學(xué)Epidemiology,傳播途徑：糞－口傳播。易感性與免疫力：未感染者均易感。血中抗-HEV IgG維持一年。傳染源：患者及亞臨床感染者。,HEV的流行病學(xué)Epidemiology,1.散發(fā)：日常生活接觸傳播。

38、 2.暴發(fā)：水和食物傳播。3.季節(jié)：季節(jié)性明顯,多發(fā)生于雨季或洪水后。,,,,,,,,,Geographic Distribution of Hepatitis E,,HEV的預(yù)后　　 Prognosis,自限性疾病，預(yù)后良好；多數(shù)病人于發(fā)病后6周內(nèi)恢復(fù)；孕婦感染后病情較重，尤其妊娠后期，易發(fā)展成暴發(fā)性肝炎，病死率10％以上。國外報道病死率1％～2％，我國1986～1988年新疆HEV病死率5.3％。,HEV的預(yù)防　

39、Prevention,目前無主動和被動免疫制劑。預(yù)防為主，保證水源，加強(qiáng)食品衛(wèi)生和個人衛(wèi)生，改善衛(wèi)生設(shè)施，提高環(huán)境衛(wèi)生水平。,我國病毒性肝炎主要流行病學(xué)特點(diǎn)的比較,第五節(jié) 戊型肝炎,(六)庚型肝炎病毒（GBV-C/HGV）,GBV-C/HGV：屬黃病毒科，其基因組為單股線狀正鏈RNA，HGV含2900個AA，有多個高度保守基序：一個螺旋酶基序，兩個蛋白酶基序和一個依賴RNA的RNA酶基序。與HCV同源性在氨基酸水平為26％GBV-

40、C/HGV:有5個基因型，我國流行的主要是基因3型致病性弱。我國職業(yè)供血員中HGV陽性率為1.5-6%,(七)輸血傳播病毒（TTV）,TTV及相關(guān)病毒：包括SANBAN病毒、YONBAN病毒、 TTV樣微小病毒、SEN病毒和PN病毒。均屬于環(huán)狀病毒科，無包膜。TTV基因組為單股環(huán)狀負(fù)鏈DNA，含兩個ORF，分別編碼770個和202個氨基酸。TTV基因高度異質(zhì)性。TTV致病性不同，主要集中于基因1型。TTV除嗜肝外，在骨髓、淋巴

41、結(jié)、肺、腎等組織也可檢測到TTV DNA。,發(fā)病機(jī)制　　Pathogenesis,急性病毒性肝炎：病毒對肝細(xì)胞的直接損傷特異性免疫引起的肝損傷細(xì)胞因子引起的非特異性肝損傷,發(fā)病機(jī)制　　Pathogenesis,慢性病毒性肝炎慢性化機(jī)制：乙型：病毒因素、機(jī)體因素、微循環(huán)障礙、自身免疫。丙型：HCV變異較多、易誘生免疫耐受、泛嗜性、感染免疫細(xì)胞。丁型：感染慢性乙型肝炎時才會慢性化。,發(fā)病機(jī)制　　Pathogenesis,急性重型

42、肝炎：原發(fā)性損傷繼發(fā)性損傷亞急性及慢性重型肝炎：　發(fā)病機(jī)理不明淤膽性病毒性肝炎：　膽汁的排泌障礙,HBV感染的免疫應(yīng)答,HBV,IL-12,,活化DC,,,,,,,,,,,,,,Th1,DC,CTL,,,,,,,,,,,,,,CD4,,,CD4,IL-12,NK/NKT,,Hepatocyte,,,,IFN,IL-2IFN,,IL-12,,,,HBV感染發(fā)病機(jī)理,病毒清除機(jī)制非細(xì)胞溶解效應(yīng)的抗病毒機(jī)制細(xì)胞溶解效應(yīng)的抗病

43、毒機(jī)制致病機(jī)理病毒特異性細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞因子慢性化機(jī)理免疫耐受遺傳因素感染時間,甲型肝炎,HAV 口 腸道 血流 病毒血癥 肝臟(一周后) HAV肝內(nèi)復(fù)制 低濃度病毒血癥 膽汁 腸道HAV通過免疫介導(dǎo)而不是直接引起肝細(xì)胞損傷 第一周

44、 第三周 病毒復(fù)制 免疫應(yīng)答 CD8陽性細(xì)胞 NK細(xì)胞　 損傷靶細(xì)胞 被激活的T細(xì)胞分泌的γ干擾素 形成HA Ag和抗–HAVIgM循環(huán)免疫復(fù)合物 免疫復(fù)合物參與發(fā)病機(jī)制,,,,,,,,,,,代償

45、期肝硬化5年病死率14-20%,,青少年和成人期5-10%,25-30%嬰幼兒期,急性HBV感染,慢性乙肝,12-25%,5年,肝硬化,肝癌,6-15%,5年,,,,失代償期肝硬化5年病死率70-80%,,,乙型肝炎自然史,,,,,,,<,<,>,>,HBeAg陽性,HBeAg陰性,ALT,HBV-DNA,,正常/輕度慢性乙肝,中/重度慢性乙肝,正常/輕度慢性乙肝,無活動的攜帶者狀態(tài),HBeAg陰性

46、的慢性乙肝,HBeAg陽性的慢性乙肝,,,,免疫耐受階段,低病毒復(fù)制階段,再激活階段,,,,,肝硬化,,,無活動的肝硬化,,,免疫清除階段,三、慢性乙肝自然史,,,,中/重度慢性乙肝,肝硬化,,,,,,,,乙型肝炎,HBV進(jìn)入人體后迅速由血流到達(dá)肝臟HBV可在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，還可感染肝外組織 HBV對肝細(xì)胞無直接損傷作用，肝細(xì)胞損傷是由于免疫病理損傷所致，程度與免疫應(yīng)答強(qiáng)度有關(guān)，故乙肝的臨床表現(xiàn)多樣化,乙型肝炎,免疫狀態(tài)

47、HBV攜帶者：免疫耐受急乙肝：機(jī)體免疫狀態(tài)正常慢乙肝：免疫功能低下、不完全免疫耐受自身免疫、 HBV基因突變免疫逃避重型乙肝：免疫應(yīng)答過強(qiáng),丙型肝炎,免疫介導(dǎo)：CD8+細(xì)胞的雙識別（病毒靶抗原和感染細(xì)胞膜上的HLA）作用有關(guān)HCV對肝細(xì)胞有直接損傷，HCV-RNA的水平和ALT的消長呈平行關(guān)系自身免疫細(xì)胞凋亡HCV有大量Fas表達(dá)，同時HCV可激活CTL表達(dá)Fasl,HCV感染慢性化機(jī)制,HCV的高度變異性HCV對肝外細(xì)胞

48、的泛嗜性（特別是PBMC）HCV在血中滴度低，免疫原性弱，機(jī)體對其免疫應(yīng)答水平低，甚至產(chǎn)生免疫耐受,HDV發(fā)病機(jī)制,HDV及其表達(dá)產(chǎn)物對肝細(xì)胞的直接作用宿主免疫反應(yīng) HDV抗原性較強(qiáng)，是CD8細(xì)胞攻擊的靶抗原協(xié)同感染 多為急性,預(yù)后良好重疊感染 病情較重,易向慢性化發(fā)展,部分可進(jìn)展為重型肝炎,重型肝炎發(fā)病機(jī)理,（一）原發(fā)性損傷 （二）繼發(fā)性損傷,（一）原發(fā)性損傷,肝炎病毒

49、 超強(qiáng)免疫反應(yīng),超強(qiáng)免疫病理反應(yīng),產(chǎn)生大量的抗-Hbs,形成抗原抗體復(fù)合 物， 引起Ⅲ型超敏反應(yīng)。 Arthus反應(yīng) 激活補(bǔ)體 ADCC LFA-1 ICAM-1 HbcAg(HCV-Ag) Tc T

50、CR (CD8) MHC-1 FasL Fas,,,,,,,（二）繼發(fā)性損傷,內(nèi)毒素 細(xì)胞因子軸 微循障礙,TNF（核心作用） IL-1、6、8 TXA2 (血栓素) PAF 內(nèi) 白細(xì)胞三烯 毒

51、 轉(zhuǎn)化生長因子β 素 內(nèi)皮素　　　　　 超氧化物 反應(yīng)氧中 過氧化氫　脂質(zhì)過氧化物 間產(chǎn)物　 ＮＯ LPO　　　　　 羥基因,,,,2 、肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞 粒細(xì)胞 過氧化物酶 、溶酶體酶

52、 內(nèi)皮細(xì)胞損傷微血栓形成 纖維蛋白沉積 纖維蛋白粘連素 微循環(huán)障礙 肝細(xì)胞壞死,,,,,,3 、病理?xiàng)l件下肝細(xì)胞凋亡,基因指導(dǎo) 非溶酶體核酸內(nèi)切酶 肝細(xì)胞雙鏈DNA

53、 寡聚核酸體片段 肝細(xì)胞凋亡,,,,,微循環(huán)障礙,肝炎后肝硬化發(fā)病機(jī)制,星狀細(xì)胞 PⅢ、Ⅲ 、Ⅳ膠原 HA 肝纖維化 層粘蛋白肝炎壞死 肝

54、再生 假小葉形成 肝硬化 HBXAg 原癌基因表達(dá) 肝癌 抑癌基因P53突變,,,,,,,,,,,病理　　Pathology,急性病毒性肝炎肝細(xì)胞水腫變性肝細(xì)胞嗜酸性變灶狀壞死膽栓形成,局灶性肝壞死,急性肝炎（acute hepa

55、titis),肝臟腫大肝細(xì)胞氣球樣變或嗜酸性變性肝細(xì)胞灶性壞死與再生匯管區(qū)炎細(xì)胞浸潤肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞增生,A：肝細(xì)胞嗜酸性變,B：Kupffer細(xì)胞,慢性肝炎 (病理診斷和臨床關(guān)系),輕度慢性肝炎；G1-2，S0-2中度慢性肝炎；G3，S1-3重度慢性肝炎；G4，S2-4,,輕度：類似急性肝炎，但可有輕度纖維組織增生中度和重度：以碎屑樣壞死或橋狀壞 死為特點(diǎn)，有明顯的纖維組織增生或間隔形成,A：門管區(qū)

56、 B：肝小葉,重型肝炎,急性重型肝炎一次性壞死，或亞大塊性壞死，或橋接壞死存活肝細(xì)胞的重度變性亞急性重型肝炎新、舊不一的亞大塊壞死陳舊壞死區(qū)網(wǎng)狀纖維塌陷，膠原纖維沉積，殘留肝細(xì)胞增生成團(tuán)小膽管增生和淤膽慢性重型肝炎在慢性肝病的病變背景上，出現(xiàn)大塊性或亞大塊性新鮮的肝實(shí)質(zhì)壞死,亞急性肝壞死,肝硬化,活動性肝硬化：肝硬化伴明顯炎癥，包括小葉間隔內(nèi)炎癥，假小葉周圍隨屑壞死及再生結(jié)節(jié)內(nèi)炎癥病變

57、靜止性肝硬化：小葉間隔內(nèi)炎癥細(xì)胞少，假小葉周圍邊界清楚，再生結(jié)節(jié)內(nèi)炎癥輕,,,肝硬化、壞死,病理生理,Pathophysiology,黃疸,肝細(xì)胞性黃疸肝細(xì)胞腫脹，匯管區(qū)炎癥細(xì)胞浸潤和水腫致膽汁排出受阻,肝性腦病hepatic encephalopathy,①腦水腫②氨中毒學(xué)說③γ-氨基丁酸（GABA）假說④假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說⑤氨基酸代謝失衡學(xué)說,出血,肝合成的凝血因子缺乏肝炎后肝硬化患者脾功能亢進(jìn)致血小板減少重型肝炎

58、及肝硬化可合并門脈高壓性胃病肝炎合并再障重肝發(fā)生DIC致凝血因子和血小板缺乏等,腹水,早期腹水成因： 腎素 醛固酮 水鈉潴留 利鈉激素后期腹水成因：門脈高壓，低蛋白血癥，淋巴液生成增多,,,,肝腎綜合癥,定義 嚴(yán)重肝病或肝硬化時出現(xiàn)的功能性腎衰竭,

59、 如持續(xù)時間較長可為器質(zhì)性病變機(jī)理 內(nèi)毒素血癥、腎血管收縮、腎缺血等使有效 血容量減少，腎血漿流量下降， GRF下降，導(dǎo)致腎功能不全誘因 出血、放腹水、大量利尿、嚴(yán)重感染癥狀 少尿、無尿、氮質(zhì)血癥、電解質(zhì)平衡失調(diào),肝肺綜合征(hepatopulmonary syndrom-----HPS),低氧血癥和高動力循環(huán)癥臨床表現(xiàn)：胸悶，氣促，胸痛，發(fā)紺，頭痛等，嚴(yán)重者可昏迷成因：肺內(nèi)毛細(xì)血管

60、擴(kuò)張，動-靜脈分流；通氣/血流比例失調(diào)；肺底部不張；內(nèi)毒素血癥等,七、臨床表現(xiàn) Clinical manifestation,病毒性肝炎的臨床類型2000年西安第十次全國病毒性肝炎會議標(biāo)準(zhǔn),急性肝炎,急性無黃疸型急性黃疸型,慢性肝炎,輕度中度重度,重型肝炎,急性重型肝炎亞急性重型肝炎慢性重型肝炎,分早、中、晚期,淤膽型肝炎,肝炎肝硬化,,,,,,,,,,,,,急性病毒性肝炎的臨床表現(xiàn),病原體：HAV和HEV多見（發(fā)熱

61、、黃疸亦多見） HBV、HCV和HDV較少見,急性病毒性肝炎多為自限性，自然病程2～4個月,,急性肝炎,1. 急性黃疸型肝炎（acute icteric hepatitis）,特征：發(fā)熱、乏力、納差、厭油、黃疸及肝功異常,,臨床分三期：黃疸前期、黃疸期、恢復(fù)期,,急黃肝,各期主要表現(xiàn),(1)黃疸前期,發(fā)熱及上感樣癥狀：熱程多<1周,乏力：全身疲乏、四肢無力,消化道癥狀：納差、厭油、惡心、嘔吐

62、,少數(shù)可有關(guān)節(jié)痛、皮疹等血清病樣表現(xiàn),體征多不明顯,后期ALT開始升高,,,（數(shù)天～21天，平均7天）,,急黃肝,(2)黃疸期,,發(fā)熱好轉(zhuǎn)，出現(xiàn)黃疸:尿黃、眼黃、皮膚黃染,黃疸加深，消化道癥狀減輕,肝臟炎性表現(xiàn)達(dá)頂峰：ALT? ?, 黃疸，部分 有肝脾腫大、肝區(qū)叩痛,,(3)恢復(fù)期,,（2～6周，平均3周）,（12～16周，平均1個月）,肝炎后高膽紅素血癥

63、,魯米那治療有效,,圖,,,,,2. 急性無黃疸型肝炎,臨床無黃疸型多于黃疸型，尤其是乙肝和丙肝,,與急性黃疸型肝炎比較，有以下特點(diǎn)：,● 整個病程無黃疸，僅少數(shù)可轉(zhuǎn)為黃疸型；● 臨床癥狀、體征及肝功能損害程度較輕,二、慢性病毒性肝炎,定義：肝炎病毒感染后，癥狀遷延或反復(fù)發(fā)作， 病程超過6個月,病原體：主要見于HBV、HCV和HDV感染 尚無HAV、HEV引起慢性肝炎的證據(jù),★

64、 許多病人以慢性肝炎為首發(fā)表現(xiàn),復(fù)習(xí)：HBV、HCV慢性化比例,慢性肝炎,（二）慢性病毒性肝炎的臨床表現(xiàn),活動期主要表現(xiàn)為：,●乏力、倦怠、下肢酸軟、肝區(qū)隱痛；●納差、腹脹、面色灰暗； 慢性肝病面容●病情較重者可有黃疸、肝掌、血管蛛、男性乳房發(fā)育；●可有肝脾腫大；●少數(shù)有肝外表現(xiàn)：皮疹、關(guān)節(jié)痛、乙肝相關(guān)性腎炎、 乙肝相關(guān)性血小板減少性紫癜、自身抗體可陽性；●化驗(yàn)：ALT反復(fù)輕～中

65、度升高，球蛋白持續(xù)升高，嚴(yán) 重者白蛋白減少,（可分為輕、中、重度）,,,輕度者表現(xiàn)可不典型,,,蜘蛛痣,肝掌、,重型病毒性肝炎,分類標(biāo)準(zhǔn),急性重肝：急黃肝起病2周內(nèi)出現(xiàn)極度乏力，消化道癥狀明顯，迅速出現(xiàn)Ⅱ度以上肝性腦病表現(xiàn)，凝血酶原活動度<40%者。亞急性重肝：急黃肝，起病15天至24周出現(xiàn)重肝表現(xiàn)者。首先出現(xiàn)Ⅱ度以上肝性腦病者，稱為腦病型，首先出現(xiàn)腹水及相關(guān)癥候者，稱為腹水型。慢重肝：臨床表現(xiàn)同亞重肝，但有慢性肝炎、

66、肝硬化或HBsAg攜帶史者；或有慢性肝病輔助診 斷依據(jù)；或肝穿刺支持慢性肝炎等。,,重 肝,重 肝,重型肝炎臨床表現(xiàn),●三類重型肝炎臨床表現(xiàn)類似，但發(fā)展速度和病程 不同?！窦敝馗危簛韯菅该停∏閮措U，病死者自然病程 多在2周以內(nèi)。●亞重肝：進(jìn)展較慢，自然病程多在數(shù)周～數(shù)月?！衤馗危哼M(jìn)展速度與亞重肝相似，但病程更長， 且有反復(fù)波動趨勢，常遷延數(shù)月。,重 肝,重型肝炎的臨床特征性表現(xiàn),①極度乏力；

67、②消化道癥狀進(jìn)行性加重，尤常出現(xiàn)頻繁惡心、嘔吐 及頑固呃逆；③黃疸迅速進(jìn)行性加深；（每天上升 17.1 ?mol/L或大 于正常值10倍） ④出血傾向進(jìn)行性加重，后期消化道大出血；⑤腹脹明顯，腹水；后期可出現(xiàn)肝腎綜合征；⑥可出現(xiàn)肝性腦病表現(xiàn)；⑦肝濁音界縮??；⑧酶—膽分離；⑨凝血酶原時間明顯延長，凝血酶原活動度<40%。,重型肝炎,常見并發(fā)癥:大出血

68、、繼發(fā)感染、肝腎綜合征、肝性腦病等重肝的預(yù)后:總病死率仍在30%～50%出現(xiàn)肝腎綜合征或Ⅲ期以上肝性腦病者， 病死率在90%以上。,淤膽型肝炎,病原體：可見于各型肝炎病毒感染,●起病類似急黃肝，但癥狀較輕，黃疸重；●膽汁淤積表現(xiàn)：皮膚搔癢、大便顏色變淺；●化驗(yàn)：ALT輕度升高，TB顯著升高，以結(jié)合膽 紅素為主；γ-GT、ALP及膽固醇明顯升高。,臨床特點(diǎn),,,,肝炎肝硬化,乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)

69、展的結(jié)果，根據(jù)肝臟炎癥可分為活動型和靜止兩型.肝組織學(xué)表現(xiàn)為彌漫性纖維化及假小葉形成，兩者必須同時具備才能作出肝硬化病理診斷。 1．代償期肝硬化：一般屬Child-Pugh A 級。可有輕度乏力、食欲減退或腹脹癥狀，ALT 和AST 可異常，但尚無明顯肝功能失代償表現(xiàn)?？捎虚T靜脈高壓征，如脾功能亢進(jìn)及輕度食管胃底靜脈曲張，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、無腹水和肝性腦病等 2．失代償期肝硬化：一般屬Child-Pugh