彌散性血管內(nèi)凝血新

1、2024/3/28,北京大學(xué)人民醫(yī)院 急診科 朱繼紅,彌散性血管內(nèi)凝血Disseminated Intravascular Coagulation,血 栓 形 成 機 制,“血栓、栓塞、纖維蛋白原”的命名人德國的Rudolf Virchow教授于1856年提出血栓形成三大要素：血管壁損傷、血流異常、血液成分異常。該理論至今仍被認(rèn)可。,World Thrombosis Day10月13日——世界血栓日,2024/3/28,ISTH

2、/SSC對DIC的定義,DIC是由不同原因引起的以失控的血管內(nèi)凝血激活（纖維蛋白產(chǎn)物生成）為特征的一種獲得性綜合征。它起源于微血管系統(tǒng)并造成微血管系統(tǒng)損害，嚴(yán)重時造成臟器功能失常。DIC is an acquired syndrome characterised by the intravascular activation of coagulation with loss of localisation arising from d

3、ifferent causes. It can originate from and cause damage to the microvasculature, which if sufficiently severe, can produce organ dysfunction. Thromb Haemost 2001;86:1327?30.,,DIC的

4、病因,,,,急性感染妊娠并發(fā)癥惡性腫瘤血液疾病大量組織損傷,Clinical conditions associated with DIC,Clinical conditions associated with DIC,Underlying disease associated with DIC JMHW 1998,,,,2010 Prospective Study(JSTH/DIC

5、subcommittee),Mortality,DIC----Death Is Coming.病死率 31~86%, 不管是否使用肝素相關(guān)因素:潛在疾病器官功能不全的程度出凝血功能衰竭的程度高齡,DIC分型,凝血活化的不同程度和時限，決定了DIC的不同臨床表現(xiàn)。急性 /亞急性DIC：常發(fā)生于感染、產(chǎn)科并發(fā)癥（羊水栓塞、胎盤早剝）、惡性腫瘤（AL）、組織損傷。慢性DIC：常見于實體腫瘤、死胎綜合征、局限性血管內(nèi)凝血（動脈

6、瘤、血管瘤）、進展性肝病。,,DIC的本質(zhì)是凝血功能異常,血液凝固性先升高---表現(xiàn)為微血栓形成 再轉(zhuǎn)變?yōu)檠耗绦越档?--表現(xiàn)為出血,凝血活化在各種類型DIC普遍存在.但纖溶活化的程度因基礎(chǔ)病而不同.,DIC臨床分型,,Classification of DIC types,,Hideo Wada. J Inten Care，2014 2(15)，2-8,,DIC發(fā)生機制,,,,DIC的主要發(fā)病機制：2個關(guān)鍵酶：凝

7、血酶和纖溶酶。失控的、過多的凝血酶（Thrombin）和纖維蛋白生成，進而引起繼發(fā)性纖溶亢進。,DIC發(fā)生機制,生理性抗凝系統(tǒng)功能下調(diào),TFPI: TFPI輕度減少或增高。實驗中應(yīng)用TFPI抑制TF-VIIa途徑能完全阻斷凝血酶生成和纖維蛋白沉著。AT-III: AT-III被消耗且合成減少。嚴(yán)重感染時血漿AT-III水平低于30%時有較高死亡率。APC系統(tǒng): 嚴(yán)重感染時PC消耗增加、合成減少；TM表達下調(diào)亦阻止了PC活化，游

8、離PS水平也降低。,潛在疾病凝血系統(tǒng)活化凝血酶形成,DIC的啟動因素,Sepsis、Cancer、Trauma、Obstetrical complications: TF ?Liver Disease: AT-III、PC/PS ?Sepsis: TM、PC ?Pregnancy: PS ?APL、Amniotic Fluid Embolism、Prostate Cancer: Plasmin ?,APL的DIC發(fā)生,APL

9、細胞中有以下成分：TF、活化蛋白酶：可致凝血酶過多生成。u-PA、t-PA使纖溶酶活性增加，而PAI、?2-抗纖溶酶活性下降。化療引起APL細胞溶解可加重DIC和出血。DIC is present in more than 90% of patients with APL.,DIC的病理生理,1. 廣泛的凝血激活是DIC的特征，它造成血管內(nèi)纖維蛋白形成、最終引起小血管和中等血管的血栓栓塞。2. 血管內(nèi)凝血可危及器官的血液供應(yīng)

10、、血液動力學(xué)及代謝失常，由此造成微循環(huán)衰竭和多臟器衰竭（MOF）。3. 血小板和凝血蛋白的不斷消耗可引起嚴(yán)重出血。出血可能是DIC患者的突出表現(xiàn)，這造成治療決策的復(fù)雜化。,,高凝期 消耗性低凝期 繼發(fā)性纖溶期,纖溶系統(tǒng),激活，凝血酶?微血栓形成,凝血系統(tǒng)激活的同時纖溶系統(tǒng)也被激活；凝血因子和血小板消耗；,纖溶系統(tǒng)繼發(fā)性激活，纖溶酶大量生成；FDP產(chǎn)生；,LAB TEST,凝固性,升高

11、,降低,降低,凝血時間?血小板粘附性?,血小板?，F(xiàn)g?凝血酶原時間延長凝血時間延長,血小板? ? ，F(xiàn)g ? ?, FDP?，3P試驗陽性凝血酶時間延長,,高凝期不容易發(fā)現(xiàn)；消耗性低凝期和繼發(fā)性纖溶亢進期可以部分交叉。,DIC分期,DIC前狀態(tài)（ Pre-DIC ）,Pre-DIC was defined as the state within a week before the onset of DIC.是指在基礎(chǔ)病因下

12、，體內(nèi)凝血纖溶系統(tǒng)發(fā)生一系列變化，但是尚未出現(xiàn)典型DIC癥狀及體征，或尚未達到DIC確診標(biāo)準(zhǔn)的一種亞臨床狀態(tài)。其特點是血液呈高凝狀態(tài)，PLT活化，凝血過程啟動但尚無廣泛微血栓形成，纖溶過程尚未或剛剛啟動，PLT、凝血因子的消耗不明顯，此時如果能夠及時識別，對DIC的防治具有重要意義。,DIC臨床表現(xiàn),1.出血表現(xiàn)：77.3%2.腎損害：46.4%3.呼吸道表現(xiàn)：42.2%4.肝損害：39.5%5.休克：34.5%

13、6.CNS表現(xiàn)：22.8%7.血栓栓塞：22.2%8.肢端蒼白：6.8%Williams Hematology-6th Edition,DIC出血的臨床特點,廣泛、多個部位出血，不能用原發(fā)疾病解釋；常伴有DIC的其它臨床表現(xiàn)，如休克等；常規(guī)的止血藥無效,微血管栓塞,DIC的實驗室檢查,凝血酶生成標(biāo)志物D-dimer3P testFibrin monomerFibrinopeptide AProthrombin

14、 fragment 1+2 (F1+2)TAT凝血因子和血小板消耗的篩查PTAPTTTTFibrinogenPlatelet count,其他輔助檢查FDPELTAT-IIIFactor V/VIII?2-Antiplasmin,血小板： 1．血小板數(shù)量減少：發(fā)生率90~100%，呈進行性下降。 2．血小板功能異常：發(fā)生率50~90%，聚集、凝血 活性、粘附等功能

15、均降低。 3．血小板釋放及代謝產(chǎn)物增加：PF-4等增加。 凝血因子： 1．纖維蛋白原減低，發(fā)生率70~80%，<1.5g/L。 2．凝血酶原時間（PT）延長，發(fā)生率85~100%。 3．凝血酶凝固時間（TT）延長，發(fā)生率62~85%。 4．部分凝血活酶時間（APTT）延長，發(fā)生率60~70%。,可溶性纖維蛋白單體復(fù)合物（SFMC）增高：反映凝血和纖溶的存在，對DIC早

16、期診斷極具價值，敏感、特異。纖維蛋白溶解試驗： 1．優(yōu)球蛋白溶解（ELT）時間縮短，發(fā)生率50~70%。 2．纖溶酶原（PLG）活性下降，發(fā)生率50~70%。 3．纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）增高，發(fā)生率85%以上 4. D-dimer增高，表明體內(nèi)有纖維蛋白形成及纖溶的發(fā)生。,其它實驗室檢查： 1．外周血涂片破碎紅細胞增多>2%。 2．抗凝血酶

17、Ⅲ（AT-Ⅲ）活性下降。 3．蛋白C（PC）活性下降，發(fā)生率86%。,LAB檢查繁多，如何選擇？回歸原始 薈萃分析發(fā)現(xiàn)：診斷項目出現(xiàn)異常的概率，由高到低為：PLT下降，F(xiàn)DP、D-Dimer升高，PT延長，APTT延長，纖維蛋白原降低。FDP、D-Dimer是反映繼發(fā)性纖維蛋白溶解亢進的指標(biāo)，F(xiàn)DP是纖維蛋白原和交聯(lián)纖維蛋白單體的降解產(chǎn)物，D-Dimer僅為交聯(lián)纖維蛋白單體的降解產(chǎn)物，對診斷DIC更特異。,DIC

18、的診斷標(biāo)準(zhǔn),1. 臨床表現(xiàn)2. 實驗室指標(biāo),臨床表現(xiàn),1、存在易于引起DIC的基礎(chǔ)疾病 如感染、惡性腫瘤、病理產(chǎn)科、大型手術(shù)及創(chuàng)傷等。2、有下列2項以上臨床表現(xiàn)多發(fā)性出血傾向。不易用原發(fā)病解釋的微循環(huán)衰竭或休克。多發(fā)性微血管栓塞的癥狀、體征，如皮膚、皮下、粘膜栓塞壞死及早期出現(xiàn)的腎、肺、腦等臟器功能不全?？鼓委熡行?。,實驗室主要標(biāo)準(zhǔn)（同時有以下3項以上異常）,1. Plt4g/L。3. 3P(+)或血漿FDP&g

19、t;20mg/L，或D-Dimer升高。4. PT縮短或延長3s以上或呈動態(tài)變化，或APTT延長10s以上。5.對疑難病例可查：1）AT-III含量及活性降低；2）因子VIII:C活性<50%（肝病合并DIC必須具備） ；3） 纖溶酶原含量及活性降低。,DIC實驗室診斷最低標(biāo)準(zhǔn)(適于基層醫(yī)院),同時有下列3項以上異常： 1. 血小板40mg/L。 4. PT縮短或延長3s以上或呈動態(tài)變化 。

20、5. 周圍血破碎紅細胞>2%。,2012 SISET,科學(xué)的進展是十分緩慢的，需要爬行才能從一點到達另一點。 —— 丁尼生,Taylor FB et al. Thromb Haemost. 2001, (86)，1327-1330,敏感性 91%，特異度97%，分值與預(yù)后正相關(guān),DIC的診斷本質(zhì)上是基于臨床，結(jié)合實驗室檢查綜合分析得出,四大學(xué)會DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)比較,四大學(xué)會DIC臨床指南比較,,,

21、,,,,Hideo Wada. J Inten Care，2014 2(15)，2-8,,,,,白血病并發(fā)DIC的實驗室標(biāo)準(zhǔn),1. 血小板計數(shù)低于50?109/L或進行性下降，或血小板活化、代謝產(chǎn)物水平升高。2. 血漿Fib含量40mg/L或D-Dimer水平顯著升高。4. PT縮短或延長3s以上或呈動態(tài)變化。5. 纖溶酶原含量及活性降低。,肝病合并DIC的實驗室標(biāo)準(zhǔn),1. 血小板60mg/L或D-Dimer水平升高。,慢性DI

22、C,轉(zhuǎn)移癌、肝病、SLE、巨大血管瘤或死胎滯留綜合征等情況下，慢性持續(xù)或間歇性啟動血管內(nèi)凝血引發(fā)的DIC。栓塞較出血常見。實驗室：血小板數(shù)輕度減少。Fibrinogen正?；蛏?。PT、APTT可能正常。FDPs、D-Dimer升高。破碎RBC常見、但程度遜于TTP者。,ISTH診斷標(biāo)準(zhǔn)的局限性與提示,纖溶酶原水平：>50%的DIC和>90%的非DIC患者為0分，提示其敏感性低而特異性較高。FDP水平和血小板計

23、數(shù)：>88%的DIC和>50%的非DIC患者異常，提示這2個指標(biāo)敏感性高而特異性低。當(dāng)FDP閾值?20 ?g/ml，將會提高DIC診斷的特異性。D-Dimer和FDP一起可能提高DIC診斷特異性。,鑒別診斷,Beverley Hunt. N Engl J Med 2014, 847-859,肝衰竭導(dǎo)致凝血異常的發(fā)病機制,DIC與重癥肝病的鑒別,DIC與TTP的鑒別,張之南等 《血液病學(xué)》第2版,,,,,N Engl J

24、 Med, 2002. 347(8): p. 589-600.,TTP,HUS,原發(fā)性纖溶亢進,無DIC發(fā)生時出現(xiàn)的原發(fā)性纖維溶解。多數(shù)發(fā)生于溶栓治療中，也可見于APL、前列腺癌、肝病和一些不明原因情況。實驗室：3P(-)，PT、APTT正常。血小板數(shù)正常。血塊溶解時間較短。ELT縮短。FDPs明顯增加。D-Dimer正常。,DIC的治療,DIC治療的總原則和目的,去除產(chǎn)生DIC的基礎(chǔ)疾病及誘因適當(dāng)?shù)闹С种委熁謴?fù)正常血小

25、板及血漿凝血因子水平阻斷血管內(nèi)凝血和繼發(fā)纖溶亢進過程,治療基礎(chǔ)疾病及消除誘因,原發(fā)病的治療是終止DIC病理過程的關(guān)鍵。實踐表明，凡是病因能夠迅速去除或控制的患者，DIC也易于糾正；相反，基礎(chǔ)疾病未去除或難以去除患者，DIC常難以控制、預(yù)后不佳。某些誘因是促發(fā)DIC的重要因素，如休克、缺氧、酸中毒、電解質(zhì)失衡等，積極消除這些誘因有利于DIC的控制。,替代支持治療,關(guān)于替代治療可能“火上加油（ fuel on the fire ）”的

26、說法并無根據(jù)。替代治療對于血小板（<20?109/L）和Fibrinogen（<1.0g/L）過低、有出血的DIC患者十分必要。如果使用肝素抗凝，也需要在輸注替代性治療前提下進行。,替代支持治療種類,FFP：使Fib提高到>1.0g/L，PT、APTT得到糾正。血小板：使Plt升至>20~30?109/L，如果對患者進行創(chuàng)傷性檢查或治療則需要更多輸注。其它：纖維蛋白原、凝血酶原復(fù)合物（PCC）、rhFV

27、IIa.,,重建凝血、纖溶的動態(tài)平衡,抗凝療法 肝素 指征：能迅速除去病因的DIC原則：宜早不宜晚劑量：遵循個體化原則無效時考慮：病因未去除、AT- Ⅲ減少慎用范圍：DIC晚期繼發(fā)纖亢、肝腎功能不全,肝素抗凝治療的適應(yīng)癥,1. DIC早期、高凝狀態(tài)，采血極易凝固，CT、PT、APTT縮短。（時機常錯失）2.血小板及凝血因子水平急劇下降，經(jīng)積極輸注治療不能改善出血和實驗室指標(biāo)。3.患者有多發(fā)性血栓栓塞表現(xiàn)，如爆發(fā)性紫癜、或

28、皮膚粘膜栓塞性壞死、急性腎功能或呼吸功能衰竭。4.頑固性休克伴其他循環(huán)衰竭表現(xiàn)，常規(guī)抗休克治療效果不顯著。,疾病類型與肝素抗凝,1.不合血型輸血，肝素可預(yù)防或減輕ARF.2. 羊水栓塞：一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)立即使用肝素。3. 腫瘤擴散轉(zhuǎn)移，DIC多呈慢性持續(xù)狀態(tài)。4. 急性白血病，尤其APL，肝素宜小劑量并同時輸注血小板與血漿。5. 敗血癥，在有效抗生素下考慮肝素抗凝。6. 爆發(fā)性紫癜，使用肝素可減輕組織壞死，有時與皮質(zhì)激素合用。7

29、. 死胎滯留引產(chǎn)前或感染性流產(chǎn)清宮后使用肝素。,肝素抗凝的禁忌癥,1. 既往有嚴(yán)重遺傳性或獲得性出血性疾病。2. 術(shù)后24小時，或大面積創(chuàng)傷未經(jīng)良好止血者。3.嚴(yán)重肝病。4.胎盤早剝。5.近期有活動性出血（肺TB、消化道潰瘍等）。6.纖溶為主型DIC。7. 蛇（蟲）咬傷所致DIC，蛇毒的促凝作用難以被肝素所拮抗。,纖溶抑制劑,多數(shù)情況下纖溶抑制劑應(yīng)慎用，纖溶抑制劑阻斷DIC代償機能、妨礙組織灌注恢復(fù)。以下情況可考慮應(yīng)用纖溶

30、抑制劑：伴纖溶亢進的疾病(如APL、羊水栓塞、前列腺癌)；嚴(yán)重出血患者、替代治療無效，可在肝素抗凝基礎(chǔ)上給以纖溶抑制劑。,新藥應(yīng)用,1. APC： Unsuccessful 2. AT-III： Unsuccessful 3. TFPI： Unsuccessful 4. Thrombomodulin（血栓調(diào)節(jié)蛋白 ）:有前景,DIC分期、實驗室、治療總結(jié),,Hideo Wada. J Inten Care，

31、2014 2(15)，2-8,Hideo Wada. J Inten Care，2014 2(15)，2-8,療效標(biāo)準(zhǔn),1. 痊愈：①出血、休克、臟器功能不全等DIC表現(xiàn)消失。②低血壓及紫癜等體征消失。③血小板數(shù)、纖維蛋白原含量以及其它凝血相和FDP等檢測結(jié)果全部恢復(fù)正常。2. 顯效：以上兩項符合要求。 3. 進步：以上一項符合要求。 4. 無效：未達進步標(biāo)準(zhǔn)，或病情惡化或死亡者。,Thanks,主訴：牙齦感染并出血2周，

32、加重2日。 現(xiàn)病史：患者于2周前無誘因出現(xiàn)牙周感染并出血，周身無力伴發(fā)熱1日。2日前洗牙治療后牙齦出血不止，伴咳痰帶血，黑便，皮膚散在出血點。2015-4-9于北京清華長庚醫(yī)院就診，化驗血常規(guī)：WBC:1.3*109/L,HGB:82g/L,PLT:23*109/L，APTT:29.2S,FIB:0.93g/L。鏡檢見幼稚細胞及Auer小體。我院門診就診，以“急性白血病”收入院。,CASE 1,主訴：全身多發(fā)淋巴結(jié)腫大伴乏力、盜汗2個

33、月，發(fā)現(xiàn)白細胞增高1天?，F(xiàn)病史：患者頸部多發(fā)淋巴結(jié)腫大伴乏力、盜汗、低熱2個月，于外地抗結(jié)核治療后無好轉(zhuǎn)，于腫瘤醫(yī)院查淋巴結(jié)活檢示淋巴造血系統(tǒng)腫瘤，6.17血常規(guī)提示W(wǎng)BC 138*10^9/L，Hgb 73g/L，Plt 16*10^9/L，遂來診。,CASE 2,CASE 3,主訴：反復(fù)血尿、消化道出血及牙齦出血4月余。今日就診于血液科門診，轉(zhuǎn)入我科。目前雙下肢多發(fā)部位血腫，不能行走，頭頂部少許出血，牙齦出血。PE: 先天性

34、失明。全身散在瘀斑及出血點，頭頂部少許出血點，雙下肢膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)周圍可見瘀斑，活動受限。,,,主訴：便血10天余?，F(xiàn)病史：無誘因出現(xiàn)乏力、便血，為暗紅色血便，3-4次/日，量約200ml，伴心悸、氣短，無嘔血。既往史：再障，格林巴利，心臟換瓣術(shù)后。否認(rèn)藥敏史。PE：神清，貧血貌。雙肺呼吸音低，未及干濕啰音。心律齊。腹膨隆，臍疝，腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張。腸鳴音活躍。雙下肢不腫。,CASE 4,主訴：腹痛半天現(xiàn)病史：半天前無

35、明顯誘因出現(xiàn)劍突下疼痛，為持續(xù)性脹痛，腹痛位置不固定，左下腹及臍周部有脹痛，伴惡心、嘔吐，無發(fā)熱，近2天未排氣、排便。就診于外院查血象不高，D-Dimer升高，胸腹部CT“未見明顯異?！?。,CASE 5,腹部CT,腹主動脈內(nèi)多發(fā)血栓形成，腹主動脈遠段、雙側(cè)髂總動脈及髂外動脈、右側(cè)髂內(nèi)動脈、左腎動脈、腸系膜上動脈及腹腔干近段管腔閉塞。,CASE 6,主訴：胸背部撕裂樣疼痛半天?，F(xiàn)病史：半天前無明顯誘因出現(xiàn)胸背部撕裂樣疼痛，于潞河醫(yī)院就

36、診，行CT檢查提示胸腹主動脈夾層stanford B型，胸主動脈支架植入術(shù)后。既往史：2009年因“胸主動脈夾層”于安貞醫(yī)院行支架植入，術(shù)后未規(guī)律復(fù)查，近5年來無不適主訴。查體：BP （右）101/60mmHg （左）70/50mmHg，余查體無異常。,主訴：間斷胸部不適2個月。現(xiàn)病史：2個月前出現(xiàn)間斷胸部不適，表現(xiàn)為酸脹感，于活動后加重，持續(xù)幾分鐘后好轉(zhuǎn)，5天前加重，每次持續(xù)1小時，伴心悸，無胸痛、發(fā)熱，無惡心、嘔吐。外院

37、查PLT 4×10^9/L，TnI 13ng/ml。既往：糖尿病，高血壓，否認(rèn)藥物過敏史。查體：全身可見散在淤斑，余無異常。,CASE 7,CASE 8,主訴：喘憋2-3年，加重6天。現(xiàn)病史：患者近2-3年間斷喘憋，夜間為著，未予特殊處理。近6天喘憋加重，伴咳嗽、咳黃痰，無發(fā)熱，就診于外院發(fā)現(xiàn)心臟擴大、心包積液、右下肢靜脈血栓形成、血小板減少、肺動脈高壓，考慮肺栓塞、心衰、血小板減少，現(xiàn)為進一步診治轉(zhuǎn)入我院。既