急性腦梗死的治療快猴

1、急性腦梗死溶栓治療的研究進展,蘭州軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)科 石莉,一、腦梗死的病理生理 1．腦的血液供應,腦是全身需氧最多的器官，腦組織僅占整個體重的2%~3%，但在安靜狀態(tài)下，腦血流卻占全身血流量的15%~20%。,正常腦血流量約為 40 ~ 50ml/(100g·min)，其中 灰質(zhì)為80ml/(100g·min)， 白質(zhì)為20~23ml/(

2、100g·min)。,腦與其他組織不同，幾乎沒有能源儲備，供血一旦完全停止，彌散在腦組織和結(jié)合于血液中的氧將在8~12s內(nèi)耗盡，儲存在組織中的少量能量物質(zhì)，如ATP、磷酸肌酸等，將在2min內(nèi)耗完。,2．全腦缺血的改變,在人類，完全中斷腦供血6s發(fā)生意識喪失；心跳驟停10s，自發(fā)性腦電活動消失，5min則開始產(chǎn)生腦細胞損害，全腦缺血10~20min腦細胞嚴重受損，缺血1~2h，出現(xiàn)局灶性壞死，若伴高血糖則梗死出現(xiàn)時間<1

3、h。,腦缺血缺氧性神經(jīng)功能紊亂的病理生理過程分為2個時相：,第一時相稱為“突觸傳遞衰竭”，其腦血流閾值為18±2ml/(100g·min)，約為正常血流值的1/3，此時腦自發(fā)電活動和誘發(fā)電位消失，意識喪失，若能增加血流，腦功能仍可恢復。,第二時相為“膜泵衰竭”，其腦血流閾值10±2ml/(100g·min)， 此時因腦細胞內(nèi)外離子平衡破壞，出現(xiàn)腦細胞水腫，壞死等不可逆損害。,3．局部腦缺血

4、的改變,鼠大腦中動脈（MCA）阻塞15min，出現(xiàn)尾狀核和殼核選擇性神經(jīng)原壞死，阻塞30min出現(xiàn)尾狀核和殼核局限性梗死及大腦皮質(zhì)選擇性神經(jīng)原壞死，阻塞60min，大腦皮質(zhì)亦出現(xiàn)梗死，阻塞2~3h腦梗死體積與MCA持續(xù)阻塞基本相同，達到最大梗死體積。,不同動物種屬對腦缺血耐受性差異較大，猴局部腦缺血4~8h內(nèi)，血流再灌流仍可明顯減少腦梗死體積.,雖然腦組織對局部缺血較全腦缺血的耐受時間要長，但局部腦缺血的中心區(qū)因血流處于“膜泵衰竭”閾之

5、下，因此亦很快發(fā)生壞死 。,只是缺血周圍的半暗帶，因其周邊及靠近缺血中心區(qū)的局部血流雖逐漸下降， 一般為10~35ml/(100g·min)，多處于“突觸傳遞衰竭”閾水平之下，但仍在“膜泵衰竭”閾之上，若及時恢復供血，仍可存活。,缺血半暗帶和中心壞死區(qū)是一動態(tài)的病理生理過程，隨著缺血時間延長，中心壞死區(qū)逐漸擴大，半暗帶逐漸縮小。,大鼠大腦中動脈栓塞后半暗帶與壞死區(qū)的時間、空間分布示意圖,,,,半暗帶與凋亡壞死區(qū)

6、演變的模式圖,正常區(qū) 半暗帶凋亡區(qū)壞死區(qū),,,,,鼠的MCA阻塞60~90min 缺血半暗帶區(qū)與 中心壞死區(qū)的比例為1:1 阻塞2h為1:2~3 阻塞3~4h為1:4~5 阻塞4~6h為1:10~20,半暗帶的在體觀察方法,彌散加權(quán)成像（DWI) 顯示腦缺血超早期的細胞毒性水腫灌注加權(quán)成像（PWI)

7、顯示循環(huán)障礙的范圍 半暗帶＝ PWI－ DWI,4．急性腦梗死血管自然再通率,人類發(fā)生腦損害后，阻塞的血管發(fā)生自然再通是十分常見的，但在數(shù)小時內(nèi)再通者很少見,國外及國內(nèi)經(jīng)DSA研究均表明發(fā)病6h內(nèi)，其再通率低于20%據(jù)估計 24h內(nèi)自然再通率約為1/5 2d以內(nèi)為1/3 1周以內(nèi)為4/5,一般來說， 腦栓塞3d以內(nèi)都出現(xiàn)栓子 移

8、 動，自溶和血管再通 腦血栓形成的血管再通則 較遲，而且往往是部分性,二、溶栓治療的 理論基礎(chǔ)及藥物,1．溶栓治療的理論基礎(chǔ),正常生理情況下，血管損傷時凝血使纖維蛋白沉積于血管壁損傷處以利損傷血管的修復，一旦修復完成，纖維蛋白必須通過纖溶系統(tǒng)被移除，否則纖維蛋白異常堆積或持續(xù)存在而致血栓形成 。,纖溶系統(tǒng)的功能主要是依靠纖溶酶的溶解蛋白作用來實現(xiàn)，纖溶酶可溶解纖維蛋

9、白、纖維蛋白原、前凝血因子V、VII、VIII和血小板受體，纖溶酶先以無活性的酶原形式存在。,血管內(nèi)皮細胞能合成和釋放 組織型纖維蛋白溶酶原激活物（tissue plasminogen activitor, tPA）和 纖維蛋白溶酶原激活物抑制物（plasminogen activitor inhibitor, PAI）,正常情況下，tPA受PAI的特異性抑制和調(diào)控，當血管中有血栓存在時，tP

10、A和纖溶酶原結(jié)合于纖維蛋白表面，產(chǎn)生纖溶酶，水解纖維蛋白,結(jié)合在纖維蛋白表面的纖溶酶還能抗拒血循中α2抗纖溶酶的滅活作用 而游離于血漿的纖溶酶卻很快被滅活,臨床的溶栓治療 主要是指通過纖溶酶降解血栓內(nèi)的纖維蛋白和纖維蛋白原等物質(zhì)，溶解血栓,2．溶栓藥物,凡能使促纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶的藥物均有溶栓作用,目前現(xiàn)有的溶栓藥物有 鏈激酶（streptokinase, SK） 尿激酶（urokinase, U

11、K） tPA 單鏈尿激酶型纖維蛋白溶酶原激活 劑（single chain urokinasetype plasmogen activator, scuPA） 前兩種為第一代溶栓藥 后兩種為第二代溶栓藥,（1）SK： 是從β溶血鏈球菌培養(yǎng) 液中提取的一種蛋白質(zhì)， 屬間接纖溶酶原激活劑，

12、 分子量47000D， 需先與纖溶酶原形成復 合物 ，再使其轉(zhuǎn)化為纖溶酶,（2）UK 是從人尿或人腎培養(yǎng)物中提取的一種蛋白酶白色或類白色粉末可溶于水,含有高分子量（54000道爾頓25%） 和低分子量（33000道爾頓75%） 兩種成分， 高分子量含

13、量大于90%的制劑 溶栓效果較好 UK能直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為 纖溶酶。,SK和UK均屬于 非選擇性纖維蛋白溶解劑能使血漿內(nèi)的纖溶酶原被激活,結(jié)果引起 ①短暫高纖溶酶血癥 ②消耗血液中的α2抗纖酶 ③降解血漿中的凝血因子V、 VII、VIII

14、 產(chǎn)生全身性溶栓作用及抗凝狀態(tài),SK由于用藥后出血發(fā)生率高以及有過敏性和抗原性，因此目前已很少用于溶栓。,（3）tPA 是一種絲氨酸蛋白酶，分子量為 70000D，除血管內(nèi)皮細胞外，子宮組 織亦能合成和分泌，屬天然的選擇性 纖溶酶原激活劑，1985年通過DNA重 組技術(shù)可生產(chǎn)重組組織型纖維蛋白溶

15、 酶原激活劑（recombinant tissue type plasminogen activator, rtPA）,第一代重組組織型纖溶酶元激活物，1999年FDA批準臨床使用,半衰期3~6min,可結(jié)合在血栓表面，但穿透性差，再閉塞者多見。第二代，商品名alteplase(阿太普酶），已在多個大型RCT研究中獲得成功，半衰期15-~18min,穿透性增加，再閉塞減少。第三代，商品名reteplase,t

16、PA 能選擇性與血栓表面的纖維蛋白結(jié)合，結(jié)合后的復合物對纖溶酶原有很高的親和力，在血栓部位有效地使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，并發(fā)生溶栓作用，因此很少產(chǎn)生全身纖溶狀態(tài)和抗凝狀態(tài)，優(yōu)于UK，但價格昂貴，限制其臨床廣泛應用。,rtPA的作用機制,血液凝固,,纖維蛋白原,,,纖維蛋白,纖維蛋白與纖溶酶原結(jié)合,rtPA,,,纖維蛋白溶解,（4）scuPA 是一種單鏈絲氨酸蛋白酶，分

17、 子量約為55000D，可從尿，血漿 和細胞培養(yǎng)液中提取，亦可通過 DNA重組技術(shù)生產(chǎn) 。,血漿中的scuPA與一種抑制劑結(jié)合而無活性，當發(fā)生血栓時，血栓中的纖維蛋白能中和或取代這種抑制劑，從而促使scuPA活化，激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，因此scuPA亦被認為具有選擇性溶栓的特性。,由于scuPA在體內(nèi)亦經(jīng)纖溶酶作用，轉(zhuǎn)化為雙鏈UK而有一定的全身纖溶影響。scuPA半衰期與UK相

18、似，約3~6min，無抗原性，此藥已用于治療心肌梗死，20mg靜脈注射，繼之60mg靜脈滴注，1小時滴完。 用于治療急性腦梗塞，有待進一步研究。,三、溶栓治療的臨床 應用及有關(guān)問題,1、國內(nèi)外較大的RCT臨床研究結(jié)果,3項大規(guī)模的鏈激酶溶拴治療研究被提前終止

19、 國家 時間窗 意大利急性卒中實驗（MST-I) 6h 歐洲多中心急性卒中研究（MAST-E) 6h 澳大利亞鏈激酶實驗 4h 原因 ：腦出血發(fā)生率增加、死亡率增加,美國國立神經(jīng)病卒中研究院rtPA實驗,1995年，624例,<3h,隨機

20、雙盲對照實驗；rtPA 0.9mg/kg和安慰劑，靜脈；結(jié)果：30天神經(jīng)功能改善程度2組無顯著性差別，90天藥物組絕對改善率為11－13％，顯著優(yōu)于安慰劑組。出血并發(fā)癥：36h時藥物組有癥狀的腦出血發(fā)生率為6.4%(約1/2死亡)，安慰劑0.6%。獲FDA認證,ECASS-1、ECASS-2,歐洲急性卒中協(xié)作組第一、第二次溶栓研究 ，620例，IV rtPA,1.1mg/kg或安慰劑； 結(jié)果：治療時間窗<6h 無

21、效，但剔除CT已顯示有腦水腫等早期損害的病例時，則顯示有效性；剔除3~6h者，僅分析<3h者有明顯效果。腦出血并發(fā)癥：發(fā)現(xiàn)該時間窗的患者其有癥狀的腦出血的發(fā)生率為8.8%（ ECASS-2 ），與NINDS試驗中（<3h)的6.4%無顯著性差異。,動脈內(nèi)ProACT-2,重組尿激酶原治療急性腦血栓栓塞研究，在ECASS-2采用；導管導入局部動脈內(nèi)造影證實為近端MCAO，180例，動脈給予重組尿激酶原（ProUK)或安慰劑，

22、時間窗0~6h。結(jié)果：90天時Ranin量表評分治療組40%達到0~2分，而安慰劑組僅25%(p=0.04)。腦出血并發(fā)癥：24h內(nèi)治療組10.2%，安慰劑組1.9%，90天時死亡率治療組25%,安慰劑組27%。說明動脈內(nèi)溶栓使時間窗延長。,美國ATLANTIS實驗,RCT，rtPA，3~5h，IV rtPA0.9mg/kg或安慰劑，90天時評分；采用四種評分方法（NIHSS/Barthel指數(shù)/Rankin評分/Glasgow

23、)結(jié)果：安慰劑與藥物組評分無顯著性差異。腦出血并發(fā)癥：7.0%，不高于NIND的6.4%。,中國UK試驗,國家“九五”課題“急性腦梗塞早期治療臨床對照研究”及國家“九五”課題“缺血性腦血管病介入治療的臨床研究”,中國UK試驗,適應癥①發(fā)病6h以內(nèi)； ②腦CT排除顱內(nèi)出血及明顯低密 度改變（腦CT有與神經(jīng)功能缺 損不對應的腔隙性腦梗死不受 影響）；

24、③意識清楚,④有明顯肢體癱瘓，肌力0~3級 若為4級或5級需DSA、MRA 證實相應的腦動脈阻塞或嚴重 狹窄； ⑤年齡35~75歲，心源性腦栓塞 年齡下限放寬至18歲； ⑥患者或家屬同意溶栓治療。,為不適合溶栓的標準,①溶栓治療前，臨床癥狀已 出現(xiàn)明顯改善； ②神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損輕微, 如單純感覺障礙等； ③未控制的高血壓， 收縮

25、壓>180mmHg或 舒張壓>100mmHg,④有腦出血及SAH病史⑤近6月有腦梗塞病史（有明顯肢體癱瘓等表現(xiàn)）⑥妊娠及月經(jīng)期⑦收縮壓<100mmHg，疑為血液動力學機理所致腦梗塞,⑧嚴重心、肝、腎功能不全⑨其他一般溶栓治療禁忌證如活動性內(nèi)出血，正在使用抗凝劑，近6周外科手術(shù)、分娩、器官活檢及嚴重創(chuàng)傷，近3月急性心肌梗塞、感染性心內(nèi)膜炎，近半年內(nèi)活動性消化潰瘍或胃腸泌尿系大

26、出血，顱內(nèi)動脈瘤、動靜脈畸形，糖尿病性出血性視網(wǎng)膜炎，出血傾向及出血性疾病。,分組,A組：150萬單位，1-200生理鹽水30min；B組：100萬單位，1-200生理鹽水30min；C組：安慰劑，生理鹽水。 3組均采用低分子右旋糖酐500ml靜滴，日一，10日。溶栓后24h常規(guī)口服阿司匹林300mg/d，10日，以后改為100mg/d， 80日。,療效判斷 歐洲卒中量表 （ESS)；Barthel Index 90d時

27、生活質(zhì)量。,結(jié) 果,465例，A組155；B組162; C組148。3h內(nèi)，A/B2組療效一致，但6h內(nèi)A優(yōu)于B。2組均優(yōu)于安慰劑組。出血并發(fā)癥： A組：14/155(9.03%); B組:9/162(5.6%)；C組:10/164(6.01%。死亡率： A組16/170; B組19/177; C組:10/164.,溶栓治療中關(guān)心的幾個具體問題,1．溶栓治療的時間窗,溶栓治療的目的是溶解血栓， 使閉塞的血管

28、再通，及時恢復供 血，挽救缺血半暗帶區(qū)的腦組織 避免發(fā)生壞死 。,有很多因素可影響溶栓治療時間窗，動物不同種屬存在較大差異，小鼠局部腦梗死的治療時間窗<2~3h，猴為6h,在人類不同的個體、病情、梗死類型、側(cè)支循環(huán)及神經(jīng)保護劑應用的情況，均可影響時間窗，血管阻塞不全、大腦中動脈M2、M3段阻塞及大腦皮質(zhì)側(cè)支循環(huán)較好者，溶栓治療時間窗較長。,目前認為急性腦梗死 發(fā)病3h內(nèi)，溶

29、栓絕大多數(shù)有效 發(fā)病3~6h，大多數(shù)可能有效 發(fā)病6~12h，少數(shù)可能有效,總之，目前國際上仍將tPA的有效治療時間窗限制在3h內(nèi)，對于動脈內(nèi)溶栓是否可延長時間窗尚缺乏大宗RCT研究；國內(nèi)UK時間窗嚴格限制在6h內(nèi)，同時必須保證溶栓治療前CT未顯示任何腦梗死的超早期表現(xiàn)。,2、給藥方法,靜脈給藥UK 100~150萬U溶于生理鹽水100~150ml中半小時內(nèi)滴完，如在 30min內(nèi)

30、臨床癥狀明顯改善（肌力增加≥2級）則應放慢靜滴速度.,②rtPA(actilyse, 栓體舒)： 通常用法為先給rtPA 10mg靜 脈注射，然后酌情給40~90mg于 40~90min內(nèi)靜脈滴完,動脈內(nèi)給藥,其方法為采用經(jīng)皮股動脈穿刺插管，在肝素化（首劑0.5mg/kg，1h追加半量，第2小時追加1/4量，以后每小時追加1/4量）下先后對健側(cè)和

31、患側(cè)作頸內(nèi)動脈血管造影（DSA），導管置于患側(cè)頸內(nèi)動脈虹吸部下段或達血管阻塞部位，將尿激酶80萬U溶于80ml生理鹽水內(nèi)，在1h以內(nèi)經(jīng)導管緩慢注入。,3、溶栓治療血管的再通率,動脈給藥溶栓的血管再通率 根據(jù)5個研究資料的統(tǒng)計： 動脈給藥治療頸內(nèi)動脈系統(tǒng)腦梗死的血管再通率為46~100%，平均為72%，其再通率的差異與治療技術(shù)及選擇病例有關(guān)。,,Zeumer在動脈給藥治療急性腦梗死方面最有經(jīng)驗，作者采用UK（最大劑量75萬U

32、）或tPA20mg治療59例急性腦梗死（5h內(nèi)），結(jié)果完全再通33例，部分再通24例，總再通率達97%。血管再通的中位時間UK為60min, tPA為120min。,靜脈給藥溶栓治療 的血管再通率,根據(jù)文獻靜脈給藥溶栓治療血管再通率差異很大，約為21%~59%，wolpert報告的再通率已如上述。,del Zoppo采用不同劑量tPA靜脈給藥治療發(fā)病6h內(nèi)腦梗死的血管再通率為34.4%。von Kummer使用大劑量tPA

33、(70mg或100mg)持續(xù)靜脈點滴90min治療40例發(fā)病6h的急性腦梗死，tPA靜脈點滴后即刻或12~24h內(nèi)檢查DSA,,結(jié)果： 頸內(nèi)動脈和MCA主干同時閉塞的13例，即刻再通率為0,12～24h再通率為15%，單純MCA主干閉塞的即刻再通率為38%，12~24h再通率為57%MCA分支阻塞者，其即刻和12~24h再通率為100%。,4、給藥途徑的比較,靜脈法需全身用藥、劑量大，出血并發(fā)癥多；但具有省事、

34、方便等優(yōu)點。 動脈給藥局部用藥、劑量小、效果好、可結(jié)合使用血管成型、擴張術(shù)治療動脈狹窄；延長治療時間窗等優(yōu)點，但需特殊設(shè)備、費事、費時、延誤最佳時機。,5、溶栓治療血管再通 的影響因素,溶栓治療有以下因素影響血管再通 ①血栓大小和阻塞部位：Wolpert用tPA靜脈溶栓治療發(fā)病8h內(nèi)的頸內(nèi)動脈系統(tǒng)腦梗死139例，并通過DSA觀察即刻血管再通率，結(jié)果頸內(nèi)動脈9%，MCA主干（M1段）29%，M2段40%，M3

35、段47%，說明頸內(nèi)動脈系統(tǒng)遠端血管阻塞的再通率較高 。,,②溶栓藥物劑量，據(jù)Wardlaw的文獻綜述表明tPA與尿激酶的血管再通率是相似的，適當增加劑量，可提高血管再通率但劑量過大可引起腦出血，根 據(jù)陳清棠教授主持“九五”攻關(guān)課題，UK有效溶栓劑量為100~150萬U。,,③給藥方式：動脈給藥比靜脈給藥效果較好，尤其是采用動脈接觸溶栓，但動脈給藥的療效與動脈導管技術(shù)有很大關(guān)系，而且動脈給藥所需準備工作的時間容易延誤治療時間窗，因此兩者實

36、際療效差不多。,④腦梗死類型：同一部位的血管阻塞，腦栓塞比腦血栓形成， 經(jīng)溶栓容易出現(xiàn)阻塞血管再通⑤血栓形成時間：時間越長越難溶栓,⑥血管阻塞程度：部分阻塞比較完全阻塞、側(cè)支循環(huán)好者亦較側(cè)支循環(huán)差的容易溶栓成功。,6．溶栓治療的不良反應,常見的不良反應有,I：出血,（1）腦內(nèi)出血 這是溶栓治療最主要的并發(fā)癥，其發(fā)生率由于用藥品種、劑量、時間窗及病情的不同有很大差異,①腦出血： 出血量較大，腦CT掃描在非梗死區(qū)出現(xiàn)高密度

37、的血腫，陳清棠教授主持的 國家“九五”攻關(guān)課題靜脈溶栓（尿激酶100~200萬U）516例（發(fā) 病6h內(nèi)）其中409例有關(guān)出血發(fā)生率的統(tǒng)計結(jié)果為：非癥狀性腦出血占4.65%，癥狀性腦出血占3.91%；,②梗死性出血(HT)： 系指梗死區(qū)血管在阻塞后再通，血液外滲所致，CT掃描顯示梗死灶周圍有單獨或融合的斑片狀出血，一般不形成血腫陳清棠教授總結(jié)的409例溶栓治療中，出血性腦梗死的發(fā)生率為4.65%,溶栓療法引起腦內(nèi)出

38、血的原因,①缺血后血管壁受損，易破裂，特別是溶栓距發(fā)病超過6h，或雖在3h以內(nèi)，但病情嚴重，CT早期出現(xiàn)梗死區(qū)低密度灶，皮質(zhì)溝回及灰白質(zhì)界限不清，溶栓前血管內(nèi)皮細胞已出現(xiàn)壞死者。,②動脈再通后，灌注壓增高， 高 血壓未得到控制， 收縮壓>180mmHg， 舒張壓>100；③血漿纖維蛋白原，凝血因子V VIII被溶解，引起的纖溶及凝 血障礙，特別是溶栓藥

39、物用 量過大。,（2）其他部位出血,常見的有血管被穿刺的部位、泌尿道及胃腸道出血，皮膚出血，陳清棠教授總結(jié)的409例中有7.5%出現(xiàn)這些部位的出血。,如出血合并低纖維蛋白血 癥和其他凝血因子缺乏時 可輸新鮮血漿或全血，并 應用六氨基已酸。,II：過敏反應,用SK者約10%出現(xiàn)過敏反應，UK出現(xiàn)過敏反應罕見，且輕，過敏反應表現(xiàn)為支氣管痙攣、皮疹和發(fā)熱，若出現(xiàn)過敏應停藥，同時給予腎上腺皮質(zhì)激素或抗組胺藥。,

40、急性腦梗死溶栓治療臨床處理方案圖解,到達急診病房,,緊急評估,,無力的原因？是否在癥狀出現(xiàn)3h內(nèi)？是否除外與卒中相似的疾?。坑袩o確定的排除標準？（詳細見后）,,,,,,,CT掃描未發(fā)現(xiàn)出血？,,以上答案均為肯定的，為入選溶栓治療的患者,,開始靜脈溶栓治療,,,rtPA 0.9mg/kg2min給予劑量的10％余下的60min給予保持血壓<185/110mmHg,給予Labetolol(拉貝洛爾，5min 靜注5

41、-10mg,必要時）或肼苯達嗪24h內(nèi)避免使用阿司匹林或肝素,,,,,,早期護理＝24h,每小時觀察神經(jīng)體征最初2h每15min測血壓1次，隨后每30min一次，此后1h一次45min時監(jiān)測口舌的血管性水腫,,,,,病情惡化的病例懷疑顱內(nèi)出血,,停止輸液緊急CT掃描,如證實為出血，考慮給予冰渣或冰板,,,排 除 標 準,CT掃描顯示腦出血或SAHCT掃描顯示占位效應、水腫、腫瘤、AVM盡管兩次用藥降低血壓,但&

42、gt;185/110mmHgaPTT、Pt延長或INP為正常的1.5,PLT<100已知的溶栓禁忌癥：近期進行大手術(shù)（21d）、活動性出血、不能壓迫的部位進行過動脈穿刺或近期頭顱外傷（21d),,,,,,,,相對禁忌癥,,意識水平低下CT掃描示大面積早期缺血改變血糖22.2mmol/L妊娠(最小或無資料）心內(nèi)膜或心包炎、近期急性心肌梗死卒中發(fā)生時出現(xiàn)癲癇既往有胃腸道或胃潰瘍出血、顱內(nèi)或脊髓內(nèi)出血、亞急性頭部外傷或顱