朊蛋白在阿爾茲海默癥中作用的研究進展

1、1豆丁網(wǎng)論文：msn369朊蛋白在阿爾茲海默癥中的作用摘要摘要：蛋白質(zhì)構象病是一類由于蛋白構象錯誤而引發(fā)組織病變的疾病。阿爾茲海默癥是一類典型的蛋白質(zhì)構象病，而關于其相關蛋白，β淀粉樣多肽（Aβ）誘發(fā)疾病的機理目前有很多種說法，最近發(fā)現(xiàn)朊蛋白在Aβ誘發(fā)阿爾茲海默癥的過程中有著較為重要的作用。本文綜述了朊蛋白與Aβ的主要作用方式以及這些相互作用與阿爾茲海默癥關系研究的最新研究進展。關鍵詞：生物化學；阿爾茲海默癥；β淀粉樣多肽；朊蛋白阿爾茲

2、海默癥（Alzheimer’sDisease，AD）是一類最常見的老年癡呆癥，由阿爾茲海默（AloisAlzheimer）博士最早于1906年報道[1]。其臨床表現(xiàn)為認知功能退化、記憶力和學習能力降低，最終喪失自主生活能力[2]。隨著我國人口老齡化程度的加劇，阿爾茲海默癥已經(jīng)成為了我國國民的重要的健康隱患[3]。目前對于阿爾茲海默癥尚無有效的早期診斷手段和治療方法，已發(fā)現(xiàn)的病理特征為神經(jīng)元內(nèi)部的神經(jīng)纏結和細胞外的淀粉樣斑塊[4]。神經(jīng)纖

3、維纏結是由一種微管結合蛋白（tau蛋白）因過磷酸化從微管上脫離并且自聚集成為纖維狀蛋白所導致的。此聚集容易造成神經(jīng)元細胞骨架崩解，進而引發(fā)神經(jīng)炎癥，同時聚集的纖維在細胞內(nèi)堆積會造成神經(jīng)信號通路的敏感性降低[5]。淀粉樣斑塊是由β淀粉樣多肽（Amyloidβ，Aβ）在大腦的海馬區(qū)及皮層發(fā)生沉積（聚集）造成的，Aβ是一段長度為40多個氨基酸的多肽，由其前體——淀粉樣蛋白前體（AmyloidPrecusProtein，APP）水解得到[68]

4、。APP是一個一次跨膜蛋白，其N端暴露在細胞外，在β分泌酶（βsecretase，又稱BetasiteAPPCleavingEnzyme，BACE1）和γ分泌酶（γsecretase）的共同切割下可以得到完整的Aβ蛋白[911]。由于切割位點的多樣性，得到的蛋白會含有不同數(shù)量的氨基酸殘基，在人體內(nèi)含量較多的Aβ形式是含有40個氨基酸的Aβ140（Aβ40）和含有42個氨基酸的Aβ142（Aβ42）.目前的研究進展表明，Aβ蛋白的聚集在阿

5、爾茲海默癥的發(fā)病過程中有著重要的作用，是最重要的致病因素之一[1314]。目前的研究又發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)系統(tǒng)中有著關鍵生理作用的朊蛋白在Aβ誘發(fā)阿爾茲海默癥的過程中有著重要的調(diào)控作用[15]。因此，本文旨在討論朊蛋白在阿爾茲海默癥的發(fā)病過程中所起到的復雜作用，同時對多種復雜關系進行分析，對以朊蛋白為靶點的治療手段進行了預測。1Aβ的致病過程和朊蛋白的生理功能(1).Aβ的致病過程在Aβ的聚集過程中，通常會經(jīng)過兩種狀態(tài)，首先形成球狀的可溶性寡聚

6、體，寡聚體再進一步形成纖維絲狀結構沉淀在細胞膜表面。從單體到寡聚體再到纖維絲要經(jīng)歷不同的構象，通常Aβ蛋白形成纖維絲時會呈現(xiàn)出大量的反向平行的β折疊結構，此結構對于細胞膜會有傷害并引發(fā)細胞凋亡[16]。然而，有研究表明，在Aβ聚集的過程之中，寡聚體往往具有更大的毒性[18]。實驗證明將寡聚體注射到小鼠腦內(nèi)會造成小鼠的學習記憶能力降低[19]，大量細胞實驗也證明寡聚體對于細胞對于細胞具有更大的毒性[2022]，甚至有研究表明tau蛋白的過

7、磷酸化也可能是由于Aβ寡聚體造成的[23]。3豆丁網(wǎng)論文：msn369目前，普遍認為Aβ寡聚體通過兩種方式造成細胞毒性和神經(jīng)系統(tǒng)退行：一方面是Aβ寡聚體能夠附著于細胞膜上從而改變細胞膜通透性[2425]。有實驗表明，Aβ蛋白形成的寡聚體在膜環(huán)境下，往往傾向于形成α螺旋的構象，這一構象容易插入磷脂膜內(nèi)形成跨膜蛋白[26]。計算研究發(fā)現(xiàn)多個這樣的跨膜單位能夠組成跨膜通道，進而使得膜內(nèi)外的水分子和離子的通透性大大增加，最終由于滲透壓的改變導致

8、細胞膜的崩解和神經(jīng)元的凋亡[27]。在體外的模擬實驗中，也觀察到Aβ蛋白能夠改變磷脂脂質(zhì)體的離子通透性[28]。另一方面，Aβ寡聚體能夠與受體結合，介導細胞凋亡和細胞炎癥的相關通路[2931]。即Aβ蛋白寡聚體不直接與磷脂膜作用時，而是作為信號分子或信號分子的抑制劑與細胞膜表面的Aβ受體結合，導致細胞內(nèi)異常通路的激活或者正常通路的抑制[30]。由于生物信號具有很大的擴增作用，在發(fā)病過程中這種效應往往能夠發(fā)生更大的效用。在目前的研究中，被

9、發(fā)現(xiàn)的受體分子有胰島素受體等[3032]。不同的受體會有不同的功能，其中朊蛋白是較為特殊的一種受體[15]。(2).朊蛋白的生理功能朊蛋白是動物體內(nèi)一種高度保守的蛋白，在神經(jīng)系統(tǒng)中有較高的表達[33]。成熟的朊蛋白包含209個氨基酸殘基并有較為復雜的糖基化修飾，它的C端通過糖基磷脂酰肌醇錨定在細胞膜的脂筏上，并暴露在細胞膜外側[34]。游離的朊蛋白容易與糖基化磷脂酰肌醇結合并定位在脂筏上[3536]。在其N端有若干個八肽重復序列，據(jù)報道

10、和銅離子有較好的結合能力[37]。雖然錯誤折疊的朊蛋白會引發(fā)瘋牛病、羊搔癢癥等很多傳染性神經(jīng)退行疾病，但是正常的朊蛋白（也稱細胞型朊蛋白，cellularprionprotein，prpc）在神經(jīng)系統(tǒng)中有著較為重要的功能[35]。目前發(fā)現(xiàn)敲除了朊蛋白基因核心區(qū)段的小鼠在低齡期已發(fā)生神經(jīng)退行[3839]，而敲除不同區(qū)段的朊蛋白基因會對神經(jīng)系統(tǒng)有不同的影響[15]，說明其對于神經(jīng)發(fā)育有著較為重要而復雜的作用。同時，朊蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)中還有調(diào)節(jié)

11、細胞膜內(nèi)外氧化壓力以及離子平衡的作用[40]，是神經(jīng)系統(tǒng)中表達量較高而且較為重要的一種蛋白。2朊蛋白在在阿爾茲海默癥中對Aβ蛋白毒性的影響目前對于朊蛋白在阿爾茲海默癥的發(fā)病過程中的影響主要有兩種觀點：其一認為朊蛋白作為膜錨定蛋白能夠起到信號分子受體的作用，通過與細胞外的Aβ寡聚體結合引發(fā)細胞內(nèi)的通路而產(chǎn)生毒性[12]；另一觀點認為朊蛋白能夠影響Aβ的生成從而起到神經(jīng)保護作用。實際上，由于朊蛋白本身結構特點以及糖基化修飾的復雜性導致了其本

12、身具有多種功能，此二種功能可能在體內(nèi)同時存在并且均發(fā)揮一定的作用。(1).朊蛋白介導Aβ引發(fā)的神經(jīng)毒性a.朊蛋白作為受體介導Aβ寡聚體誘發(fā)的神經(jīng)毒性Stephen課題組在2009年報道發(fā)現(xiàn)，敲除了朊蛋白基因的細胞系對于Aβ寡聚體介導的神經(jīng)毒性不敏感[15]。劍橋大學AlunWilliams課題組發(fā)現(xiàn)向敲除朊蛋白基因的細胞的培養(yǎng)基中加入游離的朊蛋白時，Aβ寡聚體對細胞的毒性會隨著加入的朊蛋白量的增加而逐漸恢復敏感性[36]，說明很有可能A