2017《慢性乙型肝炎防治指南》學習

1、《慢性乙型肝炎防治指南》學習,帶教藥師：朱 紅 培訓學員：杜 薇 報告時間：2017.04.20,目錄,一、術(shù)語二、流行病學和預防三、病原學四、自然史及發(fā)病機制五、實驗室檢查六、肝纖維化無創(chuàng)性診斷七、影像學診斷八、病理學診斷九、臨床診斷,十、治療目標十一、抗病毒治療的適應癥十二、普通IFNα 和PegIFNα 治療十三、 NAs 治療和監(jiān)測十四、抗病毒治療推薦意見及 隨訪管

2、理十五、 特殊人群抗病毒治療推薦意見十六、 待解決的問題,一、術(shù)語,1.慢性HBV感染 (chronic HBV infection) —HBsAg和（或）HBV DNA陽性6個月以上2.慢性乙型肝炎 (chronic hepatitis B) —由乙型肝炎病毒持續(xù)感染引起的肝臟慢

3、性炎癥性疾病。可以分為HBeAg陽性慢性乙型肝炎和HBeAg陰性慢性乙型肝炎。3.HBeAg陽性慢性乙型肝炎(HBeAg positive chronic hepatitis B) —血清HBsAg陽性、HBeAg陽性、HBV DNA陽性，ALT持續(xù)或反復升高，或肝組織學檢查有肝炎病變。,一、術(shù)語,4.HBeAg陰性慢性乙型肝炎 (H

4、BeAg negative chronic hepatitis B) —血清HBsAg陽性，HBeAg陰性，HBV DNA陽性，ALT持續(xù)或反復異常，或肝組織學檢查有肝炎病變。 5.非活動性HBsAg攜帶者 (inactive HBsAg carrier) —血清HBs

5、Ag陽性，HBeAg陰性，HBV DNA低于檢測下限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3個月，ALT均在正常范圍。肝組織學檢查顯示：組織學活動指數(shù)(HAI)評分< 4或根據(jù)其他的半定量計分系統(tǒng)判定病變輕微。,一、術(shù)語,6.乙型肝炎康復 (resolved hepatitis B) —既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg陰性，HBsAb陽性或陰性，抗-

6、HBc陽性，HBV DNA低于最低檢測限，ALT在正常范圍。7.慢性乙型肝炎急性發(fā)作 (acute exacerbation or flare of hepatitis) —ALT升至正常上限10倍以上。8.乙型肝炎再活動 (reactivation of hepatitis B)

7、 —常常發(fā)生于非活動性HBsAg攜帶者或乙型肝炎康復者中，特別是在接受免疫抑制治療或化療時。在HBV DNA持續(xù)穩(wěn)定的患者，HBV DNA升高≥2 log10 IU/mL，或者基線 HBV DNA 陰性者由陰性轉(zhuǎn)為陽性且≥100 IU/mL，或者缺乏基線HBV DNA者HBV DNA≥20 000 IU

8、/mL。往往伴有肝臟炎癥壞死再次出現(xiàn)，ALT升高。,一、術(shù)語,9.HBeAg陰轉(zhuǎn) (HBeAg clearance) —既往HBeAg陽性的患者HBeAg消失。10.HBeAg血清學轉(zhuǎn)換 (HBeAg seroconversion) —既往HBeAg陽性的患者HBeAg消失、抗-HBe出現(xiàn)。11.HBeAg逆轉(zhuǎn) (HBeAg&#

9、160;reversion) —既往HBeAg陰性、抗-HBe陽性的患者再次出現(xiàn)HBeAg。組織學應答 (histological response)—肝臟組織學炎癥壞死降低≥2分，沒有纖維化評分的增高；或者以Metavir評分，纖維化評分降低≥1分。,一、術(shù)語,12.組織學應答 (histological response) —肝臟組織學炎癥

10、壞死降低≥2分，無肝纖維化評分的增高；或按Metavir評分，纖維化評分降低≥1分。13.完全應答 (Complete response)  —持續(xù)病毒學應答且HBsAg陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs陽轉(zhuǎn)。14.臨床治愈 (Clinical cure) —持續(xù)病毒學應答且HBsAg陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs陽轉(zhuǎn)、ALT正常、肝組織學輕微或無病變

11、。,一、術(shù)語,15.原發(fā)性無應答(Primary nonresponse) －核苷類藥物治療依從性良好的患者，治療12周時HBV DNA較基線下降幅度＜1 log10IU/mL或24周時HBV DNA較基線下降幅度＜2 log10 IU/mL。16.應答不佳或部分病毒學應答(suboptimal or partial 

12、;virological response) －依從性良好的患者，治療24周時HBV DNA較基線下降幅度＞1 log10 IU/mL，但仍然可以檢測到。17.病毒學應答 (virological response) —治療過程中，血清HBV DNA低于檢測下限。,一、術(shù)語,18.病毒學突破 (vi

13、rological breakthrough) —核苷類藥物治療依從性良好的患者，在未更改治療的情況下，HBV DNA水平比治療中最低點上升1個log值，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽性，并在1個月后以相同試劑重復檢測加以確定，可有或無ALT升高。19.病毒學復發(fā)(Viral relapse) －獲得病毒學應答的患者停藥后，間隔1個月兩次檢測HBV DN

14、A均大于2 000 IU/mL。20.臨床復發(fā)(Clinical relapse) －病毒學復發(fā)并且ALT＞2 x ULN，但應排除其他因素引起的ALT增高。,一、術(shù)語,21.持續(xù)病毒學應答(sustained off-treatment virological response) －停止治療后血清HB

15、V DNA持續(xù)低于檢測下限。22.耐藥(Drug resistance) —在抗病毒治療過程中，檢測到和HBV耐藥相關(guān)的基因突變，稱為基因型耐藥 (Genotypic resistance)。體外實驗顯示抗病毒藥物敏感性降低、并和基因耐藥相關(guān)，稱為表型耐藥 (Phenotypic resistance)。針對一種抗病毒藥物出現(xiàn)的耐藥突變對另外一種或

16、幾種抗病毒藥物也出現(xiàn)耐藥，稱為交叉耐藥 (Cross resistance)。至少對兩種不同類別的核苷(酸)類似物耐藥，稱為多藥耐藥 (multidrug resistance)。,三、病原學,HBV感染過程,NTCP,65℃10 h、煮沸10分鐘 或高壓蒸氣均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏對HBV也有較好的滅活效果,四、自然史及發(fā)病機制,并非所有HBV感染者

17、都經(jīng)過以上4個期。青少年和成年時期感染HBV，多無免疫耐受期，直接進入免疫清除期。,四、自然史及發(fā)病機制,HBV-DNA病毒載量高，但肝功能正常，肝臟組織學檢查未見明顯肝損害，此期可維持數(shù)年甚至數(shù)十年。,四、自然史及發(fā)病機制,,慢性乙型肝炎 肝硬化,,四、自然史及發(fā)病機制,,,,,,,,,,,,發(fā)生HCC的高風險因素,肝硬化的高風險因素,血清HBsAg高水平,肝硬化,糖尿病,黃曲霉毒素,直系親屬HCC病史,四、自然史及發(fā)病

18、機制,發(fā)病機制： 較為復雜，迄今尚未完全闡明。大量研究表明，HBV不直接殺傷肝細胞，其引起的免疫應答是肝細胞損傷及炎癥發(fā)生的主要機制。而炎癥反復存在是慢性乙型肝炎患者進展為肝硬化甚至肝癌的重要因素。,五、實驗室檢查,（一）HBV血清學檢測（二）HBV DNA、基因型和變異檢測（三）生物化學檢查,五、實驗室檢查,（一）HBV血清學標志物： HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-H

19、Bc和抗-HBc-IgM。 1. HBsAg陽性表示HBV感染；抗-HBs為保護性抗體；2.抗-HBc-IgM陽性多見于急性乙型肝炎及慢性乙型肝炎急性發(fā)作； 抗-HBc總抗體主要是抗-HBc-IgG，只要感染過HBV，無論病毒是否被清除，此抗體多為陽性。3.在HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者中，基線抗-HBc抗體的定量對聚乙二醇干擾素（Peg-IFN）和核苷（酸）類似物（NAs）治療的療效有一定的預測價值。 4. 血清HBsAg

20、定量檢測可用于預測疾病進展、抗病毒療效和預后。,五、實驗室檢查,（二）HBV DNA、基因型和變異檢測 1．HBV DNA定量檢測：主要用于判斷慢性HBV感染的病毒復制水平，可用于抗病毒治療適應證的選擇及療效的判斷。 2．HBV基因分型和耐藥突變株檢測：常用的方法有：（1）基因型特異性引物聚合酶鏈反應（PCR）法；（2）基因序列測定法；（3）線性探針反向雜交法。,五、實驗室檢查,（三）生物化學檢

21、查1. 血清ALT和AST：血清ALT和AST水平可部分反映肝細胞損傷程度，但特異性不強，應與心、腦、肌肉損害時的升高鑒別。2. 血清膽紅素：血清膽紅素水平與膽汁代謝、排泄程度有關(guān)，膽紅素升高主要原因為肝細胞損害、肝內(nèi)外膽道阻塞和溶血。肝衰竭患者血清膽紅素可呈進行性升高，每天上升≥1倍正常值上限(ULN)，且有出現(xiàn)膽紅素升高與ALT和AST下降的分離現(xiàn)象。3. 血清白蛋白和球蛋白：反映肝臟合成功能，慢

22、性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。隨著肝損害加重，白蛋白/球蛋白比值可逐漸下降或倒置（<1）。,五、實驗室檢查,4. 凝血酶原時間(PT)及凝血酶原活動度(PTA)：PT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標，常用國際標準化比值(INR)表示，對判斷疾病進展及預后有較大價值。5. γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）：正常人血清中GGT主要來自肝臟。此酶在急性肝炎、慢性活動性肝炎及肝硬變失代償時僅輕中度升

23、高。各種原因?qū)е碌母蝺?nèi)外膽汁淤積時可以顯著升高。6. 血清堿性磷酸酶（ALP）經(jīng)肝膽系統(tǒng)進行排泄。所以當ALP產(chǎn)生過多或排泄受阻時，均可使血中ALP發(fā)生變化。臨床上常借助ALP的動態(tài)觀察來判斷病情發(fā)展，預后和臨床療效。7. 總膽汁酸（TBA）：健康人的周圍血液中血清膽汁酸含量極微，當肝細胞損害或肝內(nèi)、外阻塞時，膽汁酸代謝就會出現(xiàn)異常，總膽汁酸就會升高。,五、實驗室檢查,8. 膽堿酯酶：可反映肝臟合成功能

24、，對了解肝臟應急功能和貯備功能有參考價值。9. 甲胎蛋白(AFP)：血清AFP及其異質(zhì)體是診斷原發(fā)性肝細胞癌的重要指標。應注意AFP升高的幅度、動態(tài)變化及其與ALT和AST的消長關(guān)系，并結(jié)合臨床表現(xiàn)和肝臟超聲顯像等影像學檢查結(jié)果進行綜合分析。10. 維生素K缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導蛋白（Protein induced by vitamin K absence 

25、;or antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ），又名脫γ羧基凝血酶原（Des-gamma-carboxyprothrombin, DCP），是診斷肝癌的另一個重要指標，可與AFP互為補充。,九、臨床診斷,既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽性超過6個月，現(xiàn)HBsAg和（或）HBV DNA仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染。根據(jù)HBV感染者的血清學、病毒學、生物化學試驗及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性HBV

26、感染分為： （一） 慢性HBV攜帶者 （二） HBeAg陽性慢性乙型肝炎 （三） HBeAg陰性慢性乙型肝炎 （四）非活動性HBsAg攜帶者 （五）隱匿性慢性乙型肝炎 （六）乙型肝炎肝硬化,九、臨床診斷,（一） 慢性HBV攜帶者 多為年齡較輕的處于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA陽性者，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上均顯示血清ALT和AST

27、在正常范圍， HBV DNA通常高水平，肝組織學檢查無病變或病變輕微。 （二） HBeAg陽性慢性乙型肝炎 血清HBsAg陽性，HBeAg陽性， HBV DNA陽性，ALT持續(xù)或反復異?；蚋谓M織學檢查有肝炎病變。 （三） HBeAg陰性慢性乙型肝炎 血清HBsAg陽性，HBeAg持續(xù)陰性， HBV DNA陽性，ALT持續(xù)或反復異常，

28、或肝組織學有肝炎病變。,九、臨床診斷,（四）非活動性HBsAg攜帶者 血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBV DNA低于檢測下限或＜200 IU/ml，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3個月，ALT和AST均在正常范圍。肝組織學檢查顯示：組織學活動指數(shù)（HAI）評分< 4或根據(jù)其他的半定量計分系統(tǒng)判定病變輕微。（五）隱匿性慢性乙型肝炎 血清HBsAg陰性

29、，但血清和（或）肝組織中HBV DNA陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)。除HBV DNA陽性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc陽性，但約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者的血清學標志物均為陰性。診斷主要通過HBV DNA檢測，有時需采用多區(qū)段套式PCR輔以測序確認，因常規(guī)熒光定量PCR檢測靈敏度受限且受引物序列變異影響，可能會存在一定程度的漏檢，尤其對抗-HBc持續(xù)陽性者。診斷需排除其他病毒

30、及非病毒因素引起的肝損傷。,九、臨床診斷,（六）乙型肝炎肝硬化 HBV相關(guān)肝硬化臨床診斷的必備條件： 1）組織學或臨床提示存在肝硬化的證據(jù)； 2）病因?qū)W明確的 HBV 感染證據(jù)。 通過病史或相應的檢查予以明確或排除其他常見引起肝硬化的 病因如 HCV 感染、酒精和藥物等。 臨床上常根據(jù)有無主要并發(fā)癥將肝硬化分為代償期及失代償期

31、。 代償期肝硬化影像學、生物化學或血液學檢查有肝細胞合成功 能障礙或門靜脈高壓癥證據(jù)，或組織學符合肝硬化診斷，但無食管 胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等癥狀或嚴重并發(fā)癥； 失代償期肝硬化患者已發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性 腦病、腹水等癥狀或等嚴重并發(fā)癥。,九、臨床診斷,為更準確地預測肝硬化患者的疾病進展，判斷死亡風險，可按五期分類法評估肝硬化并發(fā)癥情況。1&

32、#160;期：無靜脈曲張，無腹水。2 期：有靜脈曲張，無出血及腹水。3 期：有腹水，無出血，伴或不伴靜脈曲張。4 期：有出血，伴或不伴腹水。5 期：膿毒血癥。 4和5期1年的病死率分別為50%和>60%。并發(fā)癥的出現(xiàn)與肝硬化患者預后和死亡風險密切相關(guān)。,十、治療目標,如無法獲得停藥后持續(xù)應答，抗病毒治療期間長期維持病毒學應答（HBV DNA檢測不到）。,HBeAg陽性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學應

33、答， ALT復常，并伴有HBeAg血清學轉(zhuǎn)換；HBeAg陰性患 者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學應答和ALT復常。,HbeAg 陽性與HBeAg陰性患者，停藥后獲得持久的 HBsAg 消失，可伴或不伴HBsAg血清學轉(zhuǎn)換。,最大限度地長期抑制HBV復制，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，達到延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其它并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長生存時間。

34、 在治療過程中，對于部分適合的患者應盡可能追求CHB的臨床治愈，即停止治療后持續(xù)的病毒學應答，HBsAg 消失，并伴有ALT復常和肝臟組織學的改善。,基本的終點,滿意的終點,理想的終點,十一、抗病毒治療的適應癥,對HBeAg陽性患者，發(fā)現(xiàn)ALT水平升高后，建議觀察3-6個月，如未發(fā)生自發(fā)性HBeAg血清學轉(zhuǎn)換，才建議考慮抗病毒治療。推薦接受抗病毒治療的人群需同時滿足以下條件：（1）HBV DNA水平：HBeAg&

35、#160;陽性患者，HBV DNA ≥20 000 IU/mL（相當于105 拷貝/ml ）；HBeAg陰性患者，HBV DNA ≥2000 IU/mL（相當于104 拷貝/m l ）；（2）ALT水平：一般要求ALT持續(xù)升高≥2×ULN（超過3個月）；如用干擾素治療，一般情況下ALT應≤10×U

36、LN，血清總膽紅素應＜2×ULN；,十一、抗病毒治療的適應癥,對持續(xù)HBV DNA陽性、達不到上述治療標準、但有以下情形之一者，疾病進展風險較大，可考慮給予抗病毒治療：（1）存在明顯的肝臟炎癥（2級以上）或纖維化，特別是肝纖維化2級以上（A1）。（2）ALT持續(xù)處于1×ULN至2 ×ULN之間，特別是年齡大于30歲者，建議行肝穿或無創(chuàng)性檢查明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療 

37、;(B2)；（3）ALT持續(xù)正常（每3個月檢查一次，持續(xù)12個月），年齡大于30歲，伴有肝硬化或肝癌家族史，建議行肝穿或無創(chuàng)性檢查明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療（B2）。（4）存在肝硬化的客觀依據(jù)時，無論ALT和HBeAg情況，均建議積極抗病毒治療（A1）。 特別需要提醒的是，在開始治療前應排除合并其他病原體感染或藥物、酒精、免疫等其他因素所致的ALT升高，也應排除應用降酶藥物后ALT暫時性正常。,

38、一、術(shù)語,十二、普通IFNα 和PegIFNα 治療,我國已批準普通IFNα 和PegIFNα 用于治療CHB。1 、普通IFNα 和PegIFNα 治療的方案及療效2 、PegIFNα 與NAs 聯(lián)合或序貫治療3、 IFNα 抗病毒療效的預測因素4、 IFNα 的不良反應及其處理5、 IFNα 治療的禁忌證,十二、普通IFNα 和PegIFNα 治療,1 、普通IFNα 和PegIFNα 治療的方案及療效 普通IFN-

39、α治療CHB患者具有一定的療效，PegIFN-α相較于普通IFN-α能取得更高的HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率、HBV DNA抑制及生化學應答率。有研究顯示延長PegIFN-α療程至2年可提高治療應答率，但考慮延長治療帶來的更多副作用和經(jīng)濟負擔，從藥物經(jīng)濟學角度考慮，現(xiàn)階段并不推薦延長治療。,十二、普通IFNα 和PegIFNα 治療,2 、PegIFNα 與NAs 聯(lián)合或序貫治療 同步聯(lián)合PegIFN-α與NAs的治療

40、方案較PegIFN-α單藥在治療結(jié)束時HBeAg轉(zhuǎn)換、HBsAg清除、病毒學應答、生化學應答等方面存在一定優(yōu)勢，但未顯著改善停藥后的持久應答率。 使用NAs降低病毒載量后聯(lián)合或序貫PegIFN-α的方案，較NAs單藥在HBeAg血清學轉(zhuǎn)換及HBsAg下降方面有一定的優(yōu)勢。 然而，序貫使用PegIFN 治療可能帶來的更多不良反應和更大的經(jīng)濟負擔，因此需從藥物經(jīng)濟學角度進一步評估。,十二、普通

41、IFNα 和PegIFNα 治療,3、 IFNα 抗病毒療效的預測因素治療前的預測因素具有以下因素的HBeAg 陽性CHB 患者接受PegIFNα 治療HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換率更高:( 1)HBV DNA ＜ 2 × 108 IU/ml; ( 2) 高ALT 水平;( 3) 基因型為A 或B 型; ( 4) 基線低HBsAg 水平;( 5) 肝組織炎癥壞死G2 以上;HBeAg 陰性CHB 患者尚無有效的治療

42、前預測病毒學應答的因素。 在有抗病毒指征的患者中，相對年輕的患者( 包括青少年患者) 、希望近年內(nèi)生育的患者、期望短期完成治療的患者和初次接受抗病毒治療的患者，可優(yōu)先考慮PegIFNα 治療。,十二、普通IFNα 和PegIFNα 治療,治療過程中的預測因素： 1）HBeAg陽性慢乙肝患者治療24周HBsAg和HBV DNA的定量水平是治療應答的預測因素。 接受 

43、PegIFN-α治療， 24周HBsAg<1500 IU/ml，繼續(xù)單藥治療至48周可獲得較高的HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率。 24周HBsAg定量仍大于20,000 IU/mL，建議停止PegIFN-α治療，改用NAs治療。 2）HBeAg陰性慢乙肝患者治療過程中HBsAg的下降、HBV DNA水平是 停藥后持續(xù)病毒學應答的預測因素。 12周治療后HBsAg未

44、下降且HBV DNA較基線下降 <2 Log10 IU/ml， 應考慮停止PegIFN-α治療，具體請參見“抗病毒治療推薦意見”。,十二、普通IFNα 和PegIFNα 治療,4、干擾素的不良反應及其處理 1、流感樣癥候群表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、肌痛和乏力等，可在睡前注射IFN-α，或在注射的同時服用解熱鎮(zhèn)痛藥。 2、一過性外周血細胞減少中性粒細胞絕對計數(shù)≤

45、0;0.75×109/L和（或）血小板< 50×109/L，應降低IFN-α劑量；1-2周后復查，如恢復，則逐漸增加至原量。中性粒細胞絕對計數(shù)≤0.5×109/L和（或）血小板<25×109/L，則應暫停使用IFN。對中性粒細胞明顯降低者，可試用粒細胞集落刺激因子 (G-CSF) 或細胞粒巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF) 治療。 3、精神

46、異常可表現(xiàn)為抑郁、妄想、重度焦慮等精神病癥狀。對癥狀嚴重者，應及時停用IFN，必要時會同精神心理方面的?？漆t(yī)師進一步診治。 4、自身免疫性疾病一些患者可出現(xiàn)自身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾病、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，應請相關(guān)科室醫(yī)師會診共同診治，嚴重者應停藥。 5、其他少見的不良反應包括腎臟損害、心血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等，應停止干擾素

47、治療。,十二、普通IFNα 和PegIFNα 治療,5、IFN-α治療的禁忌證 IFN-α治療的絕對禁忌證： 妊娠或短期內(nèi)有妊娠計劃、精神病史 (具有精神分裂癥或嚴重抑郁癥等病史)、未能控制的癲癇、失代償期肝硬化、未控制的自身免疫性疾病、伴有嚴重感染，視網(wǎng)膜疾病，心衰，慢性阻塞性肺部等基礎(chǔ)疾病。 IFN-α治療的相對禁忌證： 甲狀腺疾病，既往抑郁癥史，未控制的糖尿病、高血壓，治療前中性粒細胞

48、計數(shù)<1.0×109/L和（或）血小板計數(shù)<50×109/L。,十三、 NAs 治療和監(jiān)測,（一）五種NAs藥物療效 抗HBV核苷（酸）類似物藥物有5種： 1、恩替卡韋 ETV 2、替諾福韋 TDF 3、替比夫定 LdT 4、拉米夫定 LAM 5、阿德福韋酯 ADV,一、術(shù)語,一、術(shù)語,NAs耐藥和不良反

49、應比較,十三、 NAs 治療和監(jiān)測,（二） NAs 治療中預測療效和優(yōu)化治療 應用NAs 治療CHB，強調(diào)首選高耐藥基因屏障的藥物; 如果應用低耐藥基因屏障的藥物，應該進行優(yōu)化治療以提高療效和減少耐藥性產(chǎn)生。 從國內(nèi)外研究數(shù)據(jù)來看，優(yōu)化治療可以提高療效減少耐藥的產(chǎn)生，但總體耐藥發(fā)生率仍高于ETV 和TDF( 非頭對頭比較) 。,十三、 NAs 治療和監(jiān)測,（三）NAs 治療中的監(jiān)測

50、1 治療基線相關(guān)指標檢測 ( 1) 肝臟生化學指標，主要有ALT、AST、膽紅素和白蛋白等; ( 2) 病毒學和血清學標志，主要有HBV DNA、HBsAg、HBeAg 和抗－ HBe; ( 3) 根據(jù)病情需要，檢測血常規(guī)、血清肌酐和CK 等，必要時可檢測血磷和乳酸; ( 4) 無創(chuàng)性肝纖維化檢測，如肝臟彈性檢測; ( 5) 如條件允許，治療前可考慮肝組織活檢。2 密切關(guān)注患者治療依從性問題3 少見、罕見不良反應的預

51、防和處理4 耐藥監(jiān)測,十三、 NAs 治療和監(jiān)測,（四）NAs 耐藥的預防和處理1. 嚴格評估患者是否需要抗病毒治療2. NAs 的選擇：初治時優(yōu)先推薦ETV 或TDF。3. 治療中定期檢測HBV DNA 以及時發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應答或病毒學突破。一旦發(fā)生病毒學突破，需要進行基因型耐藥的檢測，并盡早給予挽救治療。對于NAs 發(fā)生耐藥者，改用PegIFNα 治療的應答率較低。,,NAs耐藥挽救治療推薦,十四、抗病毒治療推薦意見及隨訪管

52、理,1 .抗病毒治療推薦意見(1 )HBeAg 陽性CHB 在HBV 感染自然史中，部分ALT升高的HBeAg 陽性CHB 患者在隨訪過程中隨著肝內(nèi)炎癥活動的減輕，可出現(xiàn)自發(fā)的HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換，ALT 恢復正常。因此，對于ALT 升高的HBeAg 陽性CHB 患者可以先觀察3 ～ 6 個月，如未發(fā)生自發(fā)性的HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換且ALT持續(xù)升高，再考慮開始抗病毒治療。,十四、抗病毒治療推薦意見及隨訪管理,藥物選擇:推薦意見5:

53、 對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF 或PeglFN( A1) 。對于已經(jīng)開始服用LAM 或LdT 的患者，如果治療24 周后病毒定量＞300 拷貝/ml，改用TDF 或加用ADV 治療; 對于已經(jīng)開始服用ADV 的患者，如果治療24 周后病毒定量較基線下降＜2 log10 IU/ml，改用ETV 或TDF( A1) 。推薦療程:推薦意見6: NAs 的總療程建議至少4 年，在達到HBV DNA 低于檢測下限、ALT 復常、HB

54、eAg 血清學轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3 年( 每隔6 個月復查1 次) 仍保持不變者，可考慮停藥，但延長療程可減少復發(fā)( B1) 。推薦意見7: IFNα 和PegIFNα 的推薦療程為1 年，若經(jīng)過24 周治療HBsAg 定量仍＞ 20 000 IU/ml，建議停止治療，改用NAs 治療( B1) 。,十四、抗病毒治療推薦意見及隨訪管理,( 2） HBeAg 陰性CHB HBeAg 陰性患者抗病毒治療具體療程不明確，且停藥后肝炎復發(fā)

55、率高，因此治療療程宜長。,十四、抗病毒治療推薦意見及隨訪管理,推薦意見8: 對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF 或PeglFN( A1) 。對于已經(jīng)開始服用LAM 或LdT 的患者，如果治療24 周后病毒定量＞ 300 拷貝/ml，改用TDF 或加用ADV 治療; 對于已經(jīng)開始服用ADV 的患者: 如果治療24 周后病毒定量較基線下降＜ 2 log10 IU/ml，改用ETV 或TDF 治療( A1) 。推薦療程:推薦意見9: N

56、As 治療建議達到HBsAg 消失且HBV DNA 檢測不到，再鞏固治療1 年半( 經(jīng)過至少3 次復查，每次間隔6 個月) 仍保持不變時，可考慮停藥( B1) 。推薦意見10: IFNα 和PegIFNα 的推薦療程為1 年。若經(jīng)過12周治療未發(fā)生HBsAg 定量的下降，且HBV DNA 較基線下降＜2 log10 IU/ml，建議停用IFNα，改用NAs 治療( B1) 。,十四、抗病毒治療推薦意見及隨訪管理,（3） 代償期和失代償

57、期乙型肝炎肝硬化對于病情已經(jīng)進展至肝硬化的患者，需要長期抗病毒治療。藥物選擇:推薦意見11: 對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV 或TDF( A1) 。IFNα 有導致肝功能衰竭等并發(fā)癥的可能，因此禁用于失代償期肝硬化患者，對于代償期肝硬化患者也應慎用( A1) 。,十四、抗病毒治療推薦意見及隨訪管理,2 患者的隨訪管理（1） 慢性HBV 攜帶者和非活動性HBsAg 攜帶者的隨訪慢性HBV 攜帶者因處于免疫耐受期，一般情況下患者肝內(nèi)無

58、炎癥活動或僅有輕微炎癥，且此期患者抗病毒治療效果欠佳，一般不推薦抗病毒治療，但對于年齡超過35 歲、有HCC 家族史的高病毒載量患者需要考慮抗病毒治療。必須注意相當一部分免疫耐受期患者在成年后隨著免疫耐受的打破會出現(xiàn)肝炎活動。因此，對于HBV 攜帶者應每3 ～ 6 個月進行血常規(guī)、生物化學、病毒學、AFP、B 超和無創(chuàng)肝纖維化等檢查，必要時行肝組織活檢，若符合抗病毒治療指征，應及時啟動治療。非活動性HBsAg 攜帶者也不推薦抗病毒治療

59、，但此類患者有發(fā)展成HBeAg 陰性CHB 的可能，且長期隨訪仍有發(fā)生HCC 的風險，因此建議每6 個月進行血常規(guī)、生物化學、病毒學，AFP、B 超和無創(chuàng)肝纖維化等檢查。若符合抗病毒治療指征，也應及時啟動治療。,十四、抗病毒治療推薦意見及隨訪管理,（2） 抗病毒治療過程中的患者隨訪( 表7) 抗病毒治療過程中定期隨訪的目的是為了監(jiān)測抗病毒治療的療效、用藥依從性，以及耐藥和不良反應。,十四、抗病毒治療推薦意見

60、及隨訪管理,（3） 治療結(jié)束后的患者隨訪治療結(jié)束后對停藥患者進行密切隨訪的目的在于能夠評估抗病毒治療的長期療效，監(jiān)測疾病的進展以及HCC 的發(fā)生。因此，不論患者在抗病毒治療過程中是否獲得應答，在停藥后3 個月內(nèi)應每月檢測1 次肝功能，HBV 血清學標志物及HBV DNA; 之后每3 個月檢測1 次肝功能，HBV 血清學標志物及HBV DNA，至少隨訪1 年時間，以便及時發(fā)現(xiàn)肝炎復發(fā)及肝臟功能惡化。此后，對于持續(xù)ALT正常且HBV

61、DNA 低于檢測下限者，建議至少半年進行一次HBV DNA、肝功能、AFP 和超聲影像檢查。對于ALT 正常但HBV DNA 陽性者，建議每6 個月進行1 次HBV DNA 和ALT，AFP 和超聲影像檢查。對于肝硬化患者，應每3 個月檢測AFP和腹部超聲顯像，必要時做CT 或MＲI 以早期發(fā)現(xiàn)HCC。對肝硬化患者還應每1 ～ 2 年進行胃鏡檢查，以觀察有無食管胃底靜脈曲張及其進展情況。,十五、 特殊人群抗病毒治療推薦意見,1 .

62、無應答及應答不佳患者1)經(jīng)過規(guī)范的普通IFNα 或PegIFNα 治療無應答的患者，應選用NAs 重新治療( A1) 。2)在依從性良好的情況下，使用耐藥基因屏障低的NAs 治療后原發(fā)無應答或應答不佳的患者，應及時調(diào)整治療方案繼續(xù)治療( A1) 。3)對于使用ETV 或TDF 治療后出現(xiàn)原發(fā)無應答或應答不佳的患者，是否需要調(diào)整治療方案目前仍未闡明。,十五、 特殊人群抗病毒治療推薦意見,2. 應用化療和免疫抑制劑治療的患者

63、 慢性HBV 感染患者在接受腫瘤化療或免疫抑制治療過程中，大約有20% ～ 50%的患者可以出現(xiàn)不同程度的乙型肝炎再活動，高病毒載量是發(fā)生乙型肝炎再活動最重要的危險因素。預防性抗病毒治療可以明顯降低乙型肝炎再活動。并建議選用強效低耐藥的ETV 或TDF 治療。 對于所有因其他疾病而接受化療或免疫抑制劑治療的患者，在起始治療前都應常規(guī)篩查HBsAg、抗－HBc 和HBVDNA，并評估接受免疫

64、抑制劑的風險程度。在開始免疫抑制劑及化療藥物前一周開始應用抗病毒治療。,十五、 特殊人群抗病毒治療推薦意見,對HBsAg 陰性、抗－HBc陽性者，若使用B 細胞單克隆抗體等，可以考慮預防使用抗病毒藥物( A1) 。在化療和免疫抑制劑治療停止后，應當繼續(xù)NAs 治療至少6 個月; 若應用B 細胞單克隆抗體者，停止化療后繼續(xù)NAs 治療至少12 個月。NAs 停用后可出現(xiàn)復發(fā)，甚至病情惡化，應注意隨訪和監(jiān)測( A1) 。,十五、 特殊人

65、群抗病毒治療推薦意見,3 .HBV 和HCV 合并感染患者的治療 HBV 合并HCV 感染要綜合患者HBV DNA 水平、HCV RNA 水平以及ALT 情況，采取不同治療方案。 1)對HBV DNA 低于檢測下限，HCV RNA可檢出者參照抗HCV 治療方案( A1 ) 。 2)HBV DNA 和HCV RNA 均可檢出，應先用標準劑量PegIFNα 和利巴韋林治療3

66、個月，如HBV DNA 下降＜ 2 log10 IU/ml 或升高，建議加用ETV或TDF 治療; 或換用抗HCV 直接作用抗病毒藥物并加用ETV或TDF 治療( A1) 。,十五、 特殊人群抗病毒治療推薦意見,4. HBV 和HIV 合并感染患者的治療對于近期不需要進行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療( antiretroviral therapy，ART) ( CD4 + T 淋巴細胞＞ 500 /μl) ，如符合CHB 抗病毒治療標準的患者，建

67、議使用PegIFNα 或ADV 抗HBV 治療( C1) 。對一過性或輕微ALT 升高( 1 ～ 2 × ULN) 的患者，建議肝組織活檢或無創(chuàng)肝纖維化評估( B2) 。CD4 + T 淋巴細胞≤500/μl 時，無論CHB 處于何種階段，均應開始ART，優(yōu)先選用TDF 加LAM，或TDF 加恩曲他濱( FTC)( A1) 。對于正在接受ART且治療有效的患者，若ART方案中無抗HBV 藥物，則可加用NAs 或PegIF

68、Nα 治療( C2) 。當需要改變ART方案時，除非患者已經(jīng)獲得HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換、并完成了足夠的鞏固治療時間，不應當在無有效藥物替代前中斷抗HBV 的有效藥物( B1) 。,十五、 特殊人群抗病毒治療推薦意見,5 .乙型肝炎導致的肝功能衰竭 對HBsAg 陽性或HBV DNA 陽性的急性、亞急性、慢加急性及慢性肝功能衰竭患者應: 1)盡早應用NAs 抗病毒治療( A1)

69、 2)建議選擇ETV 或TDF( A1) 。 3)抗病毒治療應持續(xù)至發(fā)生HBsAg 血清學轉(zhuǎn)換( C1) 。 4)肝功能衰竭患者抗病毒治療中應注意監(jiān)測血漿乳 酸水平( C1) 。,十五、 特殊人群抗病毒治療推薦意見,6 .乙型肝炎導致的HCC 對于HBV 相關(guān)的HCC 患者，外科手術(shù)切除、肝動脈化療栓塞、放射治療或消融等治

70、療可導致HBV 復制活躍。較多的研究顯示，HCC 肝切除術(shù)時HBV DNA水平是預測術(shù)后復發(fā)的獨立危險因素之一，且抗病毒治療可顯著延長HCC 患者的無復發(fā)生存期及提高總體生存率。因此，對HBV DNA 陽性的HCC 患者建議應用NAs 抗病毒治療，并優(yōu)先選擇ETV 或TDF 治療( A1) 。,十五、 特殊人群抗病毒治療推薦意見,7 .肝移植患者 對于HBV 相關(guān)疾病接受肝移植的患者，推薦盡早使用抑制H

71、BV 作用強且耐藥發(fā)生率低的NAs 治療，以獲得盡可能低的病毒載量，防止移植肝再感染。 對于移植肝HBV 再感染低風險患者，即移植前患者HBV DNA 不可測，可在移植前直接予ETV 或TDF 治療，術(shù)后無需使用HBIG( B1) 。 對于移植肝HBV 再感染高風險患者，術(shù)中無肝期給予HBIG，移植后主要抗病毒方案為NAs 聯(lián)合低劑量HBIG，其中選擇ETV 或TDF 聯(lián)合低劑

72、量HBIG 能更好地抑制肝移植術(shù)后乙型肝炎復發(fā)( A1) 。 對于已經(jīng)使用其他NAs 藥物的患者需密切監(jiān)測耐藥發(fā)生，及時調(diào)整治療方案。HBV 相關(guān)肝移植患者需要終身應用抗病毒藥物以預防乙型肝炎復發(fā)( A1) 。,十五、 特殊人群抗病毒治療推薦意見,8 .妊娠相關(guān)情況處理（1）有生育要求的CHB 患者，若有治療適應證，應盡量在孕前應用IFN 或NAs 治療，以期在孕前6個月完成治療。在治療期間應采取可靠避孕

73、措施( A1) 。（2）對于妊娠期間CHB 患者，ALT 輕度升高可密切觀察，肝臟病變較重者，在與患者充分溝通并權(quán)衡利弊后，可以使用TDF或LdT 抗病毒治療( A1) 。（3）對于抗病毒治療期間意外妊娠的患者， 如應用IFNα 治療，建議終止妊娠( B2) 。 如應用口服NAs 藥物: 若應用的是妊娠B 級藥物( LdT 或TDF) 或LAM，在充分溝通、權(quán)衡利弊的情況下，可繼續(xù)治療