（ppt）中西醫(yī)結(jié)合防治血栓性疾病研究進(jìn)展課件

1、中西醫(yī)結(jié)合防治血栓性疾病研究進(jìn)展,江蘇省中醫(yī)院陳曉虎,血栓組成與形成機(jī)制抗血小板、抗凝治療機(jī)制動(dòng)脈系統(tǒng)血栓的防治靜脈血栓栓塞的防治中藥抗栓治療,中西醫(yī)結(jié)合防治血栓性疾病研究進(jìn)展,血栓組成與形成機(jī)制,血栓的形成,“血栓、栓塞、纖維蛋白原”的命名人德國(guó)的Rudolf Virchow教授于1856年提出血栓形成三大要素： 血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷 血流狀態(tài)異常 血液凝固性增強(qiáng),血栓的分類,血栓性疾?。河裳ㄐ纬珊脱?/p>

2、栓栓塞兩種病理過程所引起的疾病稱之為血栓性疾病。按其形成的部位分為：動(dòng)脈血栓靜脈血栓心房室血栓,,,,,,,,,,,,,,Fibrin,Platelets,RBCs,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

3、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

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6、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血

7、栓的構(gòu)成,RBCs, red blood cells.,內(nèi)皮損傷是血栓形成的基礎(chǔ),內(nèi)皮損傷暴露出膠原與組織因子分別激活血小板和凝血系統(tǒng),,膠原,組織因子,,凝血酶IIa,血小板激活,凝血酶原II,,,,,,,,ADP,TXA2,凝血瀑布,,纖維蛋白原,纖維蛋白,,,血小板聚集,,抗血小板、抗凝作用機(jī)制,血栓栓子,,血管壁損傷血小板附著血小板激活血小板聚集,,,,血栓栓子的形成,抗血小板藥物,抑制血小板花生四烯酸

8、代謝的藥物環(huán)氧化酶抑制劑——阿斯匹林TXA2合成酶抑制劑和TXA2/PGH2受體阻斷劑——達(dá)唑氧苯、奧扎格雷增加血小板內(nèi)CAMP的藥物促進(jìn)CAMP合成——PGI2 、PGEI減少CAMP降解——PDEⅢ抑制劑、西洛他唑抑制ADP活化血小板的藥物噻吩吡啶類——噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷環(huán)戊基三唑嘧啶類（CPTPs） ——替格瑞洛血小板膜糖蛋白Ⅱb/ Ⅲ a受體阻斷劑:較早的血小板膜糖蛋白Ⅱb/ Ⅲ a受體阻斷劑是受體

9、單克隆抗體，阿昔單抗（abciximab）非肽類——lamifiban、tirafiban、口服劑——xemilofiban、fradafiban、sibrafiban,凝血瀑布學(xué)說,,,,,,,,內(nèi)源性途徑,外源性途徑,,,,,XIa,,XIIa,,IXa,,Xa,,IIa,,VIIIa,,Va,,VIIa,,組織因子,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237,

10、30萬倍,10萬到100萬倍,,甲型血友病,,,,抗凝體系,,,,,,,,外源性凝血途徑,,,,,XIa,,IXa,,Xa,,IIa,,VIIIa,,Va,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,,XIIa,接觸性血栓途徑,激活,激活,激活,激活,激活,,VIIa,組織因子,Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,組織因子途徑抑制物,抗凝血酶III,蛋白C/蛋白S,抗凝藥物

11、,凝血酶間接抑制劑:主要依賴ATⅢ的凝血酶原抑制藥物肝素低分子肝素（LMWH）凝血酶直接抑制劑比伐盧定(bivalirudin)水蛭素阿加曲班VitK拮抗劑——香豆素類雙香豆素、醋硝香豆素（新抗凝）華發(fā)林（芐丙酮香豆素）Ⅹa因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉利伐沙班,肝素類、磺達(dá)肝癸鈉及水蛭素抗凝作用位點(diǎn),,VIIa,Va,,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,,,,,激活,激活,激活,激活,激活,,,,,,,,,,,,

12、,,Mackman N. NATURE.2008; 451: 914-918,組織因子,普通肝素低分子肝素,水蛭素,磺達(dá)肝癸鈉,纖維蛋白原,纖維蛋白,XIIa,溶栓藥物,纖溶酶原激活劑(r)鏈激酶(r)尿激酶(r)組織性纖溶酶原激活物(t-PA)阿尼普酶（APSAC）等去纖維蛋白藥 ：兼有抗血小板抗凝作用東菱抗栓酶安克洛酶蛇毒蚯蚓酶制劑等,動(dòng)脈系統(tǒng)血栓的防治,,,大腦(CVD)缺血性休克TIA心臟(CAD)

13、MI 心絞痛(穩(wěn)定型，不穩(wěn)定型)外周血管疾病(PAD)嚴(yán)重的肢體缺血, 跛行,動(dòng)脈粥樣硬化是全身性疾病,,動(dòng)脈粥樣硬化血栓事件 ----動(dòng)脈粥樣硬化疾病的主要死因,動(dòng)脈粥樣硬化血栓是全球人口死亡第一位原因,,動(dòng)脈粥樣硬化血栓明顯縮短人類預(yù)期壽命,Analysis of data from the Framingham Heart Study.Peeters A, et al.

14、Eur Heart J. 2002;23:458-466.,動(dòng)脈粥樣硬化血栓縮短大于60歲的病人預(yù)期壽命大約8-12 年1,年齡60歲以后的平均剩余壽命(男性),0,4,8,12,16,20,健康,,,,,,Years,,AMI病史,,,-9.2 years,心血管病史,,,-7.4 years,中風(fēng)病史,,,-12 years,心腦血管病在中國(guó)是第一殺手2004年中國(guó)主要的死因統(tǒng)計(jì),農(nóng)村,城市,數(shù)據(jù)來源: Chinese Heal

15、th Statistical Digest 2005, MOH, PRC,中國(guó)動(dòng)脈粥樣硬化血栓導(dǎo)致的死亡處于快速增長(zhǎng)期,REACH注冊(cè)研究(the REduction of Atherothrombosis for Continued Health ),主要探討動(dòng)脈粥樣硬化血栓疾病的危險(xiǎn)因素及所造成的負(fù)擔(dān) 為全球性研究 注冊(cè)范圍：動(dòng)脈粥樣硬化血栓疾病的高危人群及確診的CAD、PVD和/或CVD患者,不同危險(xiǎn)因素在三種疾病中的分布,

16、1. Bhatt DL et al, on behalf of the REACH Registry Investigators.JAMA 2006; 295(2): 180-189.,*Data shown may differ slightly from published abstracts owing to a subsequent database lock.,危險(xiǎn)因素流行性調(diào)查, 亞組人群(多種危險(xiǎn)因素所占的百分比%)1

17、,危險(xiǎn)因素控制不達(dá)標(biāo)的百分比,*Data shown may differ slightly from published abstracts owing to a subsequent database lock.,1. Bhatt DL et al, on behalf of the REACH Registry Investigators.JAMA 2006; 295(2): 180-189.,未達(dá)標(biāo)的患者(各地人群所占百分比

18、%)1,動(dòng)脈粥樣硬化血栓的綜合危險(xiǎn)因素,Adapted from Yusuf S, et al. Circulation. 2001;104:2746-2753.Drouet L. Cerebrovasc Dis. 2002;13(suppl 1):1-6.,生活方式吸煙飲食缺乏運(yùn)動(dòng),遺傳性狀性別PlA2磷脂酶,普遍疾病年齡肥胖,系統(tǒng)狀況高血壓高血脂糖尿病高凝狀態(tài)高同型半胱氨酸血癥,,動(dòng)脈粥樣硬化血栓表現(xiàn)(M

19、I, 中風(fēng), 血管性死亡),,,,,炎癥CRP升高CD40 配體, IL-6 高凝因子 (F I / II)纖維蛋白原,局部因素應(yīng)切力血流模式血管直徑動(dòng)脈血管結(jié)構(gòu)動(dòng)脈狹窄%,,,通過危險(xiǎn)因素的控制可較少患者死亡,如果給予適當(dāng)?shù)闹委煾深A(yù)，每年有將近 57,000 患者死亡可以避免.,National Committee for Quality Assurance. Washington, DC 2003.,宮頸癌篩查,

20、產(chǎn)前護(hù)理,?-阻劑治療,乳腺癌篩查,抽煙,膽固醇控制,糖尿病護(hù)理,血壓控制,,靜脈系統(tǒng)血栓的防治,發(fā)病率美國(guó)：DVT 1‰，PTE 0.5‰，年發(fā)病60萬人法國(guó)：年發(fā)病數(shù) > 10萬英國(guó)：住院PTE 6.5萬/年我國(guó)尚缺乏相關(guān)資料,,靜脈系統(tǒng)血栓的危害,VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Caprini標(biāo)準(zhǔn) ——2012ACCP,推薦的住院患者VTE的預(yù)防,,Austra

21、lia,USA,Venezuela,UAE,Colombia,Mexico,Brazil,VTE風(fēng)險(xiǎn)患者接受血栓預(yù)防措施比例：歐洲以外,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Data from Cohen AT et al. Lancet 2008;371:387–94.,Thailand,India,Saudi Arabia,Algeria,Bangladesh,Egypt,Kuwait,Tunisia,Pakistan,,,,,,,

22、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,,,,,,,具有 VTE風(fēng)險(xiǎn)的外科患者所占的%,接受ACCP推薦的血栓預(yù)防措施的外科患者所占的%,,,0.1%,0.1%,,PTE cases recruited by the National PTE-DVT collaberating group,VTE在中國(guó)并不少見　 ——國(guó)內(nèi)的初步資料,V

23、TE國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀,不少見醫(yī)生對(duì)臨床表現(xiàn)的認(rèn)識(shí)不夠，診斷警惕性不強(qiáng) 死亡率高不治療PTE死亡率25％－30％；經(jīng)治療死亡率可降至2％－8％。 規(guī)范治療不足 預(yù)防嚴(yán)重不足,房顫的定義,一般人群房顫的患病率大概為0.4%，并且隨年齡增長(zhǎng)而增加 兒童期房顫不常見，除非是心臟手術(shù)后60歲以下人群房顫患病率不足1%，但在80歲以上者中可超過6%房顫患病率隨充血性心力衰竭或瓣膜性心臟病的嚴(yán)重程度而增加。,房顫的人群患病率,房顫患者抗栓治

24、療流程,抗血栓中藥的研究現(xiàn)狀,傳統(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)為血栓形成是由“血脈不通，血行失度，血?dú)獠恢粒涣鳌彼碌摹把鲎C”。 臨床癥狀：涉及疼痛、潰瘍或壞疽、出血、便秘、腹脹滿、煩躁或狂躁等 體征：包括發(fā)熱、皮膚發(fā)斑、舌質(zhì)紫紅或紅絳，伴瘀點(diǎn)瘀斑，舌苔黃膩而燥或?yàn)楹谔?，脈象沉緊、弦數(shù)等。目前應(yīng)用的中藥抗血栓藥：包括抗凝血藥、抗血小板聚集藥、 溶栓藥三大類,中藥抗凝血藥,水蛭：是傳統(tǒng)的中藥，具有破血、逐瘀、通經(jīng)的功效。其體內(nèi)抗凝活性成分為

25、水蛭素(hirudin)，是凝血酶最強(qiáng)的特異性抑制劑。全蝎：其提取液有抑制動(dòng)物血栓形成和抗凝作用，各部位抗凝活性的強(qiáng)弱有明顯區(qū)別， 研究顯示通過多種提取方法其提取物的抗凝活性均為蝎尾>蝎全體>蝎身地龍：其提取液在體外有很好的抗凝作用，能使血液的 PT、TT、APTT 均顯著延長(zhǎng)。其抗凝機(jī)制為其能直接抑制凝血酶-纖維蛋白原反應(yīng)作用。紅花：具有活血通經(jīng)、化瘀止痛之功效，紅花黃色素是其主要有效成分之一。其它：桃仁、僵蠶、桑

26、葉等中藥都具有抗凝血作用。,中藥抗血小板聚集藥物,赤芍：有多種藥理功能， 主要作用于心血管系統(tǒng)，現(xiàn)代藥理研究表明，赤芍抑制血小板聚集的作用機(jī)制主要與抑制血栓素A2（TXA2）的生物合成、提高血小板內(nèi)環(huán)磷腺苷（cAMP）含量及干擾血小板的能量代謝等有關(guān)。丹參：我國(guó)傳統(tǒng)中藥中活血化瘀的代表藥,它能抑制TXA2合成、 提高血小板內(nèi) cAMP 水平從而抑制血小板聚集，還具有提高纖溶酶活性，延長(zhǎng)凝血時(shí)間，改善血液流變學(xué)特性。 土鱉蟲：能活血化

27、瘀，廣泛用于治療各種血瘀癥?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)其能抑制血小板聚集和黏附率，減少聚集數(shù)。三七：具有活血散瘀功效，能抗血小板聚集，抗血栓形成，三七粉抗血栓的機(jī)制是通過多組分多環(huán)節(jié)實(shí)現(xiàn)的，它通過抑制血小板活化和聚集，改善血管內(nèi)皮功能，降低血液黏稠度產(chǎn)生抗血栓作用。其它：葛根、荊芥、陳皮、金錢草等中藥均有較好的抗血小板聚集和抗血栓形成效用。,中藥溶栓藥,蛇毒：含有多種生物活性蛋白和多肽的混合物， 含有多種抗栓成分。 蛇毒纖溶酶原激活劑是近年來倍受

28、人們關(guān)注的一種蛇毒組份， 主要通過激活纖溶酶原，使之變?yōu)橛谢钚缘睦w溶酶，從而發(fā)揮其間接溶解纖維蛋白的作用。黃芪：主要成分為黃芪總苷和黃芪多糖， 具有一定的活血化瘀作用。 黃芪總提物有體外直接溶解血凝塊和抑制體內(nèi)血栓形成的作用。茶葉：主要活性成分茶多酚可使纖維蛋白原降解為纖維蛋白。 其它：水蛭、大蒜、香椿子等中藥亦具有一定的溶栓作用。,中藥治療血栓性疾病的優(yōu)缺點(diǎn),優(yōu)點(diǎn)：抗血栓中藥因其療效確切，副作用小。 近年來所研究的抑制血小板活化