降膽固醇治療獲益的新證據(jù)sharp研究的啟

1、降膽固醇治療獲益的新證據(jù)——SHARP研究的啟示,解放軍總醫(yī)院 葉平,終末期腎病患者心血管死亡率高,Adapted from Foley RN et al. Am J Kidney Dis. 1998;32(5 Suppl 3):S112–S119.,Age (years),年死亡率 (%),總體人群（GP）的心血管死亡率（NCHS）和進(jìn)行透析或移植的人群心血管死亡率（USRDS）的比較,2010大規(guī)模薈萃分析： eGFR和蛋白

2、尿與全因死亡及心血管死亡密切相關(guān),入選14項(xiàng)白蛋白/肌酐(ACR) 測量研究 (n=105,872)；7項(xiàng)eGFR測量研究 (n=1,128,310),Lancet 2010; 375: 2073–81,所有原因死亡，eGFR,所有原因死亡，ACR,心血管死亡，eGFR,心血管死亡，ACR,eGFR (ml/min/1.73m2),ACR (ml/g [mg/mmol]),HR (95%CI),HR (95%CI),,線性相關(guān),顯著相關(guān)

3、,線性相關(guān),顯著相關(guān),,KEEP 項(xiàng)目: 根據(jù)CKD和CVD狀況分層的全因死亡率,McCullough PA et al. Arch Intern Med. 2007;167:1122-1129.CKD = chronic kidney disease; CVD = cardiovascular disease; KEEP = Kidney Early Evaluation Program.,,慢性腎病患者不同階段的血脂譜分布,*Ma

4、inly in individuals with high-molecular-weight apolipoprotein(a) phenotypes.Tsimihodimos V et al. Am J Nephrol. 2008;28(6):958–973.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,*,*,,,*Only studies with at least one event are included

5、 in the plot. Strippoli GF et al. BMJ. 2008;336:645–651.,Cochrane薈萃分析 – 心血管事件: 與安慰劑或未治療相比他汀在未透析、透析及移植患者中的療效 *,Favorsstatin,Favorsplacebo,,,,,,Patients with Earlier Stages of CKD May Realize Greater Benefit,*Only stud

6、ies with at least one event are included in the plot.Strippoli GF et al. BMJ. 2008;336:645–651.,,,Cochrane薈萃分析 – 心血管死亡: 與安慰劑或未治療相比他汀在未透析、透析及移植患者中的療效 * *,Favorsstatin,Favorsplacebo,,,,,,Patients with Earlier Stages of

7、 CKD May Realize Greater Benefit,慢性腎病患者進(jìn)行降脂臨床試驗(yàn)的必要性,慢性腎病和終末期腎病患者心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。慢性腎病和終末期腎病患者多有異常血脂譜。一些研究的再分析提示他汀治療可減少慢性腎病患者的心血管事件，以及延緩腎病進(jìn)展。在慢性腎病和終末期腎病患者中進(jìn)行隨機(jī)、安慰劑對照的降脂研究是必要的。,1. Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)

8、. Lancet.1994;344(8934):1383–1389.2. Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333(20):1301–1307.3. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002;360(9326):7–22. 4. Seliger SL et al. Kidney Int. 2002;61(1):297–3

9、04.5. Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(5A):24F–33F.6. Fellström BC et al. Kidney Int. 2003;63(Suppl 84):S204–S206.,心腎保護(hù)研究（SHARP）結(jié)果,Colin Baigent, Martin LandraySHARP研究者代表,,依折麥布辛伐他汀片是處方藥品，在全世界79個(gè)國家/地區(qū)上市。因各國家/地區(qū)的法律、藥

10、品審核和其他環(huán)境各不相同，依折麥布辛伐他汀片在各國家/地區(qū)獲得批準(zhǔn)的適應(yīng)癥也各不相同。在中國大陸地區(qū)，目前葆至能®（依折麥布辛伐他汀片）的批準(zhǔn)適應(yīng)癥僅為原發(fā)性高膽固醇血癥和純合子家族性高膽固醇血癥。本資料所收集的信息來自不同國家/地區(qū)，因此并不表示其在中國大陸地區(qū)也適用。處方依折麥布辛伐他汀片前請?jiān)敿?xì)閱讀產(chǎn)品說明書。特別提示：在中國大陸地區(qū)，目前葆至能®的批準(zhǔn)適應(yīng)癥不包括慢性腎病。,SHARP：研究原理,慢性腎病患者

11、的血管事件風(fēng)險(xiǎn)升高，被之前大部分臨床研究排除在其他人群中已被闡明的降LDL-C的益處并不能直接應(yīng)用到慢性腎病患者尚未確立膽固醇水平與血管疾病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系血管疾病模式是非典型性的，大部分屬非動脈粥樣硬化性病變以往的慢性腎病降LDL-C治療研究尚未得出結(jié)論,SHARP：入組標(biāo)準(zhǔn),有慢性腎病病史 - 非透析治療：肌酐升高見以下2種情況 ? 男性：≥1.7 mg/dL (150 μmol/L) ?

12、女性：≥1.5 mg/dL (130 μmol/L) - 透析治療：血液透析或腹膜透析 年齡≥40歲無心肌梗死或冠狀動脈血運(yùn)重建病史不確定性：低密度脂蛋白膽固醇降低治療無明確適應(yīng)癥或禁忌證,SHARP：降LDL-C的評價(jià),中位隨訪4.9年,,,SHARP：基線特征,基線血脂水平,,Am Heart J 2010;0:1-10.e10,,SHARP：基礎(chǔ)文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)分析計(jì)劃,辛伐他汀單藥治療1年LDL-C較基線降低30 mg/

13、dL, 而依折麥布/辛伐他汀LDL-C較基線降低43 mg/dL在試驗(yàn)第1年，辛伐他汀單藥治療較安慰劑組進(jìn)一步降低LDL-C28%，依折麥布/辛伐他汀較安慰劑進(jìn)一步降低LDL-C40%，較辛伐他汀單藥治療進(jìn)一步降低LDL-C30%證實(shí)了依折麥布聯(lián)合辛伐他汀的安全性（1年結(jié)果）在主要結(jié)果解盲之前，數(shù)據(jù)分析的修訂計(jì)劃已作為附錄發(fā)表,心腎保護(hù)研究（SHARP）：隨機(jī)臨床研究以評估9,438名慢性腎病患者的降低密度脂蛋白膽固醇的效果SH

14、ARP協(xié)作組 Am Heart J 2010;0:1-10.e10,辛伐他汀/依折麥布在1年時(shí)，對于 LDL -C和apo B 的降低,,辛伐他汀/依折麥布在2.5年時(shí)，對于 LDL-C 和的作用,,SHARP：研究中期的依從性和LDL-C降幅,32 mg/dL的LDL-C降幅， 2/3的依從性，等同于50 mg/dL，100%的依從性,SHARP：主

15、要結(jié)果,關(guān)鍵結(jié)果主要動脈粥樣硬化事件（冠心病死亡，心肌梗 死，非出血性卒中，或任何血運(yùn)重建術(shù)）次要結(jié)果 主要血管事件（心源性死亡，心肌梗死，任何 腦卒中，或任何血運(yùn)重建術(shù)）主要動脈粥樣硬化事件的各個(gè)組份主要腎臟結(jié)果 終末期腎臟疾?。ㄍ肝龌蛞浦玻?,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,隨訪年數(shù),,,,,,,0,5,10,15,20,25,事件發(fā)生率（%）,,,安慰劑,依折麥布/辛伐他汀,SHARP：主要動

16、脈粥樣硬化事件,CTT：對主要動脈粥樣硬化事件的影響,,,,,,,,,動脈粥樣硬化事件發(fā)生率的比例減少（98%置信區(qū)間）,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,,治療組之間的平均LDL膽固醇差異（mg/dL）,,,,,,,,,,,0,20,40,,10,30,,他汀不同劑量比較,（5項(xiàng)試驗(yàn)）,CTT （Cholesterol Treatment Trialists） 大型他汀類藥物膽固醇治療臨床實(shí)驗(yàn)薈萃分析,Avail

17、able online November 9, 2010;http://www.thelancet.com/,N=170,000,預(yù)測的降幅結(jié)果,,,,,風(fēng)險(xiǎn)比 & 95% CI,事件,安慰劑,依折麥布/辛伐他汀,(n=4620),(n=4650),,SHARP:主要動脈粥樣硬化事件和主要血管事件,主要冠脈事件,213,(4.6%),230,(5.0%),,,非出血性腦卒中,131,(2.8%),174,(3.8%),,,,任何

18、血運(yùn)重建術(shù),284,(6.1%),352,(7.6%),,,主要動脈粥樣硬化事件,526,(11.3%),619,(13.4%),16.5% SE 5.4,降低,(p=0.0022),,依折麥布/辛伐他汀更好,安慰劑更好,,,,SHARP：死亡原因分析,,,風(fēng)險(xiǎn)比 & 95% CI,事件,安慰劑,依折麥布/辛伐他汀,(n=4620),(n=4650),冠狀動脈疾病,91,(2.0%),90,(1.9%),,,其他心臟疾病,1

19、62,(3.5%),182,(3.9%),,,亞組總計(jì)：所有心源性死亡,253,(5.4%),272,(5.9%),7.4% SE 8.4,減少,(p=0.38),,腦卒中,68,(1.5%),78,(1.7%),,,其他血管,40,(0.9%),38,(0.8%),,,,亞組總計(jì)：所有血管性死亡,361,(7.8%),388,(8.4%),7.3% SE 7.0,減少,(p=0.30),,癌癥,150,(3.2%),128,(2.8%

20、),,,,腎病,164,(3.5%),173,(3.7%),,,其他非血管性,亞組總計(jì)：所有非血管性死亡,668,(14.4%),612,(13.2%),8.6% SE 5.8,增加,(p=0.14),,不明原因,113,(2.4%),115,(2.5%),,,總計(jì)：全因死亡,1142,(24.6%),1115,(24.1%),1.9% SE 4.2,增加,(p=0.65),,,,,,,,,,,,,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4

21、,354,(7.6%),311,(6.7%),,,依折麥布/辛伐他汀更好,安慰劑更好,,SHARP：各亞組的療效,在最初隨機(jī)接受依折麥布/辛伐他汀或安慰劑的8384名患者中， 主要的血管事件風(fēng)險(xiǎn)比是0.84 (95%置信區(qū)間0.75 – 0.93; p=0.0010)在研究的全部亞組中，主要動脈粥樣硬化事件均有降低（包括非透析和透析治療的患者）,,,,風(fēng)險(xiǎn)比 & 95% CI,安慰劑,依折麥布/辛伐他汀,(n=4620),

22、(n=4650),非透析 (n=6247),296,(9.5%),373,(11.9%),,,透析 (n=3023),230,(15.0%),246,(16.5%),,,任何患者,526,(11.3%),619,(13.4%),16.5% SE 5.4,降低,(p=0.0022),,,,,,,,,,,,,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,SHARP：主要動脈粥樣硬化事件，按隨機(jī)時(shí)的腎功能狀況,非透析或透析治療患者之間無顯著性差異

23、 (p=0.25),依折麥布/辛伐他汀更好,安慰劑更好,慢性腎臟病患者降脂治療臨床研究小結(jié),1. Harper CR et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51(25):2375–2384. 2。 Harper CR et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51(25):2375–2384; 3. Fellstrom BC et al. N Engl J Med. 2009;360:13

24、95–1407,,,0.5,0.75,1,1.5,2,,,,,,,,,,,Trial,事件(%患者),Allocated,LDL-C reduction,Allocated,control,Risk ratio (RR) per,mmol/L LDL-C reduction,p,LDL-C reduction,better,Control better,,,99% or,,,,95% CI,SHARP和其他研究的綜合分析:非致死性心肌

25、梗死,,,0.5,0.75,1,1.5,2,,,,,,,,,,,Trial,事件(%患者),Allocated,LDL-C reduction,Allocated,control,Risk ratio (RR) per,mmol/L LDL-C reduction,p,LDL-C reduction,better,Control better,,,99% or,,,,95% CI,SHARP和其他研究的綜合分析:非致死性非出血性卒中,

26、,,0.5,0.75,1,1.5,2,,,,,,,,,,,Trial,事件(%患者),Allocated,LDL-C reduction,Allocated,control,Risk ratio (RR) per,mmol/L LDL-C reduction,p,LDL-C reduction,better,Control better,,,99% or,,,,95% CI,SHARP和其他研究的綜合分析:冠脈重建,,,0.5,0.7

27、5,1,1.5,2,,,,,,,,,,,Trial,事件(%患者),Allocated,LDL-C reduction,Allocated,control,Risk ratio (RR) per,mmol/L LDL-C reduction,p,LDL-C reduction,better,Control better,,,99% or,,,,95% CI,SHARP和其他研究的綜合分析:血管性死亡,,,,事件,(n=3130),(n

28、=3117),主要腎臟結(jié)果,終末期腎病 (ESRD),1057,(33.9%),1084,(34.6%),0.97 (0.89-1.05),,,三級腎臟結(jié)果,ESRD 或死亡,1477,(47.4%),1513,(48.3%),0.97 (0.90-1.04),,ESRD 或2倍肌酐水平,1190,(38.2%),1257,(40.2%),0.94 (0.86-1.01),,,,,,,,,,,,,,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4

29、,SHARP：腎臟結(jié)果,風(fēng)險(xiǎn)比 & 95% CI,安慰劑,依折麥布/辛伐他汀,依折麥布/辛伐他汀更好,安慰劑更好,,SHARP：癌癥發(fā)病率,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,,,,,,,0,5,10,15,20,25,發(fā)生事件的患者比例 (%),,,安慰劑,依折麥布,風(fēng)險(xiǎn)比 0.99 (0.87 – 1.13),Logrank 2P=0.89,隨訪年數(shù),,,,,(n=4620),(n=4650),口咽/食管,14,16

30、,胃,11,14,腸,53,35,胰腺,9,10,肝膽,8,4,肺,42,35,其他呼吸器官,3,4,皮膚癌,136,153,乳腺,29,21,前列腺,39,52,腎臟,31,23,膀胱及尿道,26,32,生殖器,12,14,血液系統(tǒng),26,27,其他已知部位,9,12,未指定部位,13,7,任何癌癥,438,(9.4%),439,(9.5%),無顯著性差異,SHARP：不同部位的癌癥發(fā)病率,安慰劑,依折麥布/辛伐他汀,SHARP：安全

31、性,SHARP：結(jié)論,依折麥布/辛伐他汀治療的三分之二的依從性使主要動脈粥樣硬化事件的風(fēng)險(xiǎn)減少了17%（與以往他汀類藥物臨床試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果一致）100%的依從性可使主要動脈粥樣硬化事件的風(fēng)險(xiǎn)減少四分之一，每1000名接受5年治療的患者中，可避免30–40 例事件未導(dǎo)致腎臟疾病的進(jìn)展肌病、肝膽疾病、癌癥或非血管性死亡的風(fēng)險(xiǎn)未見增加,SHARP研究提示的意義,慢性腎病患者進(jìn)行降脂治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)再次驗(yàn)證膽固醇理論：推論到整個(gè)