vegf基因修飾c17.2神經(jīng)干細(xì)胞移植治療腦梗死的實(shí)驗(yàn)研究

1、中 山 大 學(xué)博士學(xué)位論文Y7 6 7 8 7 8V E G F 基因修飾C 1 7 ．2 神經(jīng)干細(xì)胞移植治療腦梗死的實(shí)驗(yàn)研究學(xué)科專業(yè)名稱：神經(jīng)病學(xué)博士牛：沈慶煜指導(dǎo)老師：邢詒剛教授答辯委員會主席： 胡學(xué)強(qiáng)答辯委員會成員中I I J 大學(xué)附屬第二醫(yī)院2 0 0 5 年5 月廣州V E G F 基因修飾C 1 7 2 神經(jīng)干細(xì)胞移植治療腦梗死的實(shí)驗(yàn)研究 中文摘要物的基礎(chǔ)上，移植后可重新建立神經(jīng)環(huán)路，并替代受損的神經(jīng)組織。以往目的基因的表達(dá)

2、及其產(chǎn)物功能的發(fā)揮多依賴現(xiàn)存的神經(jīng)環(huán)路，而實(shí)際上這些神經(jīng)環(huán)路在病變后多已喪失功能，而N S C s 作為目的基因載體可在表達(dá)目的基因的同時重塑退變的神經(jīng)環(huán)路，從而增強(qiáng)了目的基因的功能。神經(jīng)干細(xì)胞在腦內(nèi)的遷移和分化需要一定的時間，而且作為原始未分化細(xì)胞，缺乏足夠的細(xì)胞因子分泌能力，因而在移植早期難以對腦缺血局部病理改變產(chǎn)生積極影響，缺血區(qū)大量血管結(jié)構(gòu)的破壞和神經(jīng)細(xì)胞凋亡對以后的神經(jīng)功能障礙程度產(chǎn)生著決定性作用。因此單純依靠神經(jīng)干細(xì)胞移植治

3、療腦缺血難以產(chǎn)生良好的效果。同時諸女N N G F 、B N D F 等神經(jīng)營養(yǎng)蛋白家族類成員及其他一些生長因子女I ] V E G F 己被證明對缺血性腦損傷有保護(hù)作用。為增強(qiáng)N S C s 移植治療腦缺血效果，近期的研究已不再限于單純N S C s 移植。用神經(jīng)營養(yǎng)因子修飾的N S C s 移植治療腦梗死成為新研究熱點(diǎn)。腦缺血的病理生理機(jī)制十分復(fù)雜，涉及到能量匾乏、細(xì)胞離子穩(wěn)態(tài)破壞、胞內(nèi)鈣增加、興奮性神經(jīng)毒及自由基損傷等。目前認(rèn)為，

4、腦梗死后中心缺血區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞將發(fā)生不可逆的損傷，治療關(guān)鍵在于恢復(fù)缺血周圍區(qū)的血液供應(yīng)，縮小梗死面積。而缺血周圍區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)歸則受到多種因素的影響。國內(nèi)外采用動靜脈溶栓、抗凝等方法改善缺血半暗帶的血流供應(yīng)，以減少缺血的范圍，但目前尚無令人鼓舞的進(jìn)展。應(yīng)用某些生長因子促進(jìn)新生血管形成、增強(qiáng)建立側(cè)枝循環(huán)，減輕缺血、缺氧對血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，以改善缺血腦組織的血流供應(yīng)，是治療腦缺血的另一可行途徑。血管內(nèi)皮生長因子( V a s c u l a

5、 r E n d o t h e l i a lG r o w t hF a c t o r ，V E G F ) 是近年來發(fā)現(xiàn)的具有高度特異性的促血管內(nèi)皮生長的細(xì)胞因子，與血管的發(fā)生和生長有密切的關(guān)系。目前，采用V E G F 重組蛋白和基因治療冠心病或外周動脈閉塞性疾病基礎(chǔ)和臨床研究已取得了較好效果。V E G F 治療腦缺血和梗死的動物實(shí)驗(yàn)也獲得了令人興奮的結(jié)果，外源性V E G F 治療大鼠腦梗死后梗死體積縮小，并可促進(jìn)半暗帶區(qū)