nkg2d及其配體研究進(jìn)展

1、· 1 6 O ·醫(yī)學(xué)免疫學(xué)分冊 2 O O 4年第 2 7 卷第 3期 F o r e i g nM e— S c i — e n c — e s “ S e c t i o n— o f I m m u n o l1 2I n nK ， J a n gZ ， L e eH， e ta 1． H u m a n4 -1 B Bs i g n a l sa I em e d i a t e db yT R A F

2、 2a n da c t i v a t en u c l e a rf a c t o r — k b ． [ J ] ． B i o c h e m i c a lA n dB i o p h y s i —c al R e s e a r c hC o mm u n i c a t i o n s ， 2 0 0 0 ， 2 4 2 ， 6 1 3 - 6 2 0．1 3J a ngL K， L e eZ H， K i m HH

3、， e ta 1． An o v e ll e u c i n e - f i c hr e p e a tp r o t e i n( L R R - I ) ： p o t e n t i a li n v o l v e m e n ti n4 - 1B B - m e d i m e ds it r a n s d u c t i o n ．[ J ] ． M o lC e i l s ， 2 0 0 1 ， 1 2 ( 3 )

4、 ： 3 0 4 - 3 1 2 ．1 4B l a z a rB R， K w e n B S ， P a no s k a lt s i s - Mo r t a r iA， e ta 1． L i g a t i e n o f4 -1 B B( C D w I 3 7 ) r e g u 1 a ￡ e sr a I— v e r s u s — h o s td i s e a s e ，r a I- 刪 s — I v

5、u k i m a ， a n de c t i o ni na l l o g e n e i cb o n en 1 a n o Wt r a n s p l a n tr e c i p i e n t s ． [ J ] ． J I m —m u n o l ， 2 0 0 1 ， 1 6 6 ( 5 ) ： 3 1 7 4 -3 1 8 3 ．1 5K w e n B， Mu r p h yW ， T a y l o r ．

6、 P r o v i s ／ e n o fa n t i g e na n dC D1 3 7s i g n a l i n gb r e a k si n a n u n o l o g i c a li g no r a n c e ， p r o m o t i n gr e g r e s s i o no fp o o r l yi mm u n o —s , ~ i ct I J I． [ J ] ． JOi nI n

7、v e s t ， 2 O 0 2 ， 1 0 9 ( 5 ) ： 6 5 1 — 6 59 ．1 6∞ S H， P h a m - N g u y e nK B ， M a r t i n e t0 ， e ta 1 ． R e j e c t i o no fd i s s e m i n a t e dm e l a s t s e so fc o l o nc a r c i n o m ab ys y n e r g i s

8、 n 1o fI L - 1 2g e n et h e r a p ya n d4 一N K G 2 D及其配體研究進(jìn)展 宮偉雁 1 B Bc o s t i m ~ a t i e n． [ j ] ． M o lT h e r ， 2 O O O ， 2 ( 1 ) ： 3 9 - 4 6 ．1 7M a r t i n e t 0 ， E n n e k o v a V ， Q i a 0J Q， e t a 1． I m m

9、u n o d u l a t o r yg e n e t h e q p y w i t hi n t e r l e nk i n 一 1 2a n d4 ． 1 B Bl i g a n d ： l o n g - t e r mr e m i ~ e n o fl i v e rm e t a s t a s i si nn l o u s em o d d ． [ J ] ． JN a i lC a l l c ~ rI

10、n s t ， 2 O O 0 ， 9 2 ( 1 1 ) ： 9 3 1 - 9 3 6 ．1 8G u i n nB A ， B e r t r a mE M， D e B e n e d e R eM A， e ta 1 ． 4 -1 B B Le n h a nc e sa n t i —t u m o r1 3 e s p o n ~ i nt h ep r e s e n c eo r ~s e n c eo f C D 2

11、 8b u tC D 2 8i sr e q u i r e df o rp r o t e c t i v ei m m u n i t ya g a i n s tp a r e n t a lt u m o r s ． [ J ] ． C el lI m m u n o l ， 2 0 0 1 ，2 1 0 ( 1 ) ： 5 6 ． 6 5．1 9L a n g s t e i nJ ， S c h w , w zH． I d

12、e n t i f i c a t i o no f C D1 3 7a sap o t e n tmo n o cy t eb u r —v i r a lf a c t o r ． [ J ] ． JL e u k o c B i o l ， 1 9 9 9 ， 6 5 ( 6 ) ： 8 2 9 — 8 3 3 ．2 0 K i mH H， K w a c kK ， l e eZ H 。 e ta 1． A c t i v a

13、t i e n o fc — j u nN — t e r m i n a lk i n a s eb y 4 - I B B ( C D 1 3 7 ) ， aTc e l lc o - s t i m u l a t o r ym o l e c u l e ． [ J ] ． M o lC ei l s ，2 O 0 O ， 1 0 ( 3 ) ： 2 47 — 2 5 2 ．( 收稿 日期： 2 0 0 3 —0 3 —1 2

14、 )摘要 N K G 2 D是較為獨(dú)特的 N K細(xì)胞活化性受體 ， 其配體具有多樣性 ， 因而其識別機(jī)制較獨(dú)特 ；其表達(dá)范圍不僅局限于 N K細(xì)胞 ， 還在 T 細(xì)胞 、 巨噬細(xì)胞 、 樹突狀細(xì)胞 中有表 達(dá)， 功能上， 不僅有直接 刺激作用 ， 還能作為協(xié) 同刺激分子傳遞第二信號 。 N K G 2 D及其配體 的研究對抗腫瘤免疫 、 抗感染免 疫、 自 身免疫病的認(rèn)識具有重要意義。本文對 N K G 2 D及其配體的研究進(jìn)展作一綜述

15、。關(guān)鍵詞 N K G 2 D ； N K G 2 D配體 文章編號 1 0 0 1 — 1 0 3 X ( 2 0 0 4 ) 0 3 — 0 1 6 0 — 0 4中圖分類號 R 3 9 2 ． 1 1文獻(xiàn)標(biāo)識碼 ： AN K G 2 D為 N K細(xì)胞活化性受體 ， 是近幾年研究 者較為關(guān)注的也是研究較深入 的一個受體， 可表達(dá) 于多種免疫細(xì)胞上 ， 參與適應(yīng)性及固有性免疫應(yīng)答 ，調(diào)節(jié) N K、 T細(xì)胞 、 巨噬細(xì) 胞、 樹 突狀細(xì)胞

16、 的功 能。N K G 2 D 配體為 mA一工 類相關(guān)基因產(chǎn)物 ， 在應(yīng)激細(xì) 胞、 腫瘤細(xì)胞及病毒感染細(xì)胞上表達(dá)上調(diào)。N K G 2 D及其配體在免疫監(jiān)視中發(fā)揮重要作用， 對抗感染 、 抗 腫瘤及免疫系統(tǒng)疾病的認(rèn)識具有重要意義。1N K G 2 D結(jié)構(gòu) 1 ． 1D的 結(jié)構(gòu) 與信 號傳導(dǎo) D 【 】為 C型凝集素樣受體， 屬于 N K G 2 家 族 ， 與 N K細(xì)胞受體家族 N K R — P ， L y - 4 9 ( 鼠類)

17、， D 9 4 ／N K G 2 家族一樣 由 位于 1 2 p 1 2 ． 3 - p 1 3 ． 1 ( 鼠類位于4 號染色體) 的 N K 基因復(fù)合體( M( I = ) 編碼 。N K G 2 D為 Ⅱ型膜蛋 白， 分子量為 4 2 K D， 胞外區(qū)含 C型植物血凝 素樣結(jié)構(gòu)。1 9 9 1 年 H o u c h i n 等人在對 N K G 2 家族 c D 一作者單位 ： 2 6 1 0 4 2 ， 濰坊醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室

18、( 碩士)審 校 者： 濰坊醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室 馮永堂 N A序列分析時， 首次分離得到 N K G 2 D 【 2J 。雖然有人 將 N K G 2 D歸入 N K G 2 家族 ， 但是 N K G 2 D與 N K G 2 家 族成員 N K G 2 A 、 C 、 E ， 從結(jié)構(gòu)到功能上都存在明顯差 異， 主要差異有 ： ①同源性極低 ： 雖然 N K G 2 D e D N A與 N K G 2 A可以交叉雜交 ( C R O

19、 S S — h y b r i d i z e ) ， 但其雜交序 列主要存在于 5一 非翻譯區(qū)， 而不存在于編碼 區(qū)中。N K G 2 D 與 N K G 2 A 、 C 、 E 的 同 源 性 僅 有 2 5 ％， 而 N K G 2 A 、 C 、 E之間同源性達(dá)到 9 8 ％。即便是 C型凝 聚素樣 受體家族 中的其它成員 如 N K R — P ， L y - 4 9與N K G 2 A 、 C 、 E的同源性也有 2 0

20、％ ～3 0 ％。②表達(dá)形 式 ： N K G 2 家族中無論是抑制性受體 N K G 2 A 、 B ， 還是 活化性受體 N K G 2 C 、 E的表達(dá)必須有 C D 9 4 的輔助，并且與 C D 9 4 在細(xì)胞表面形成異源二聚體。N K G 2 D則在細(xì)胞表面 以同源二聚體形式表達(dá) ， 其表 達(dá)不需 C D 9 4 的輔 助， 也不與 C D 9 4結(jié)合 J 。③ 信號傳導(dǎo) ：N K G 2 D 與活化性受體 N K G 2

21、 C 、 E相似跨膜區(qū)含有帶 陽性電荷的氨基酸 ， 胞漿區(qū)較短， 不含傳遞信號的基 序， 它們的活化信號的傳導(dǎo)主要依靠接頭蛋 白( a d a p —t o rp r o t e i n ) 。接頭蛋白也為跨膜蛋白， 跨膜 區(qū)含帶陰維普資訊 http://www.cqvip.com · 1 6 2 ·國外醫(yī) 學(xué)免疫學(xué)分冊 2 O O 4 年第 2 7 卷第 3胡F o r e i g nM e d i c a lS

22、c i e n c e s ' S e c t i o nfl m m u n o l o ~t M a y2 0 0 4 t V o 1 ． 2 7 t N o ． 3的變異性不僅僅集中于抗原肽結(jié)合槽樣結(jié)構(gòu) 區(qū)內(nèi)，在分子各部位都存在。因而， N K G 2 D對其配體的識 別機(jī)制引起 了人們 的關(guān)注。從 M I C A的晶體結(jié)構(gòu)分 析中發(fā)現(xiàn) ， 當(dāng)沒有 N K G 2 D時 ， M I C A 位于 1 5 2 — 1 6 2

23、 位 的氨基酸殘基呈伸展?fàn)顟B(tài) ， 當(dāng)其與 N K G 2 D結(jié)合后 ，這段氨基酸序列則變得規(guī)則有序 ， 形成兩圈 a 螺旋 ，這應(yīng)當(dāng)與 M I C A和 N K G 2 D的結(jié)合有關(guān) 。N K G 2 D與 不同的配體之問通過不同的氨基酸殘基形成不 同的氫鍵及疏水鍵結(jié)合 ， 這也都支持了目前多數(shù)人同意 的N K G 2 D通過誘導(dǎo)契合與其配體結(jié)合。通過誘導(dǎo) 契合機(jī)制 ， N K G 2 D 不僅可以識別多樣性的配體 ， 而且 對配體 的

24、突變也具有 了較強(qiáng)的耐受力。從功能 上看 ， 這確保了 N K G 2 D能夠識別所有應(yīng)激或變異條件 下靶細(xì)胞上表達(dá)的不 同配體， 從而不放過任何危險 因素的刺激u。3N K G 2 D 功能 3 ． 1N K G 2 D作為協(xié) 同刺激分子——傳遞第二信號 N K細(xì)胞是抑制腫瘤生長的第一道防線 ， 其具有廣譜的抗腫瘤作用。隨著對 N K細(xì)胞受體研究的深 入 ， 發(fā)現(xiàn) N K細(xì)胞識別瘤細(xì)胞主要有兩種策略： 一種 是通過抑制性受體識別靶細(xì)胞

25、上“ 自身 M H C 一工 類 分子” 的丟失 ， 而使 N K細(xì)胞脫離抑制 ； 另一種機(jī)制是 通過活化性受體與變異細(xì)胞表達(dá)的配體結(jié)合而活化 N K細(xì)胞。N K G 2 D是 N K細(xì)胞一種較特殊 的活化性 受體 ， 其信號傳導(dǎo)分子 D A P 1 0 胞內(nèi)區(qū)結(jié)構(gòu)不含其他 活化性受體所具有的 I T A M序列 ， 卻含有與 C D 2 8 相 似的 Y x x M基序。C D 2 8 是活化 T細(xì)胞重要 的膜分 子， 它與 B 7

26、分子結(jié)合后 ， 通過 Y x x M基序與 P I 一 3 激 酶的 P 8 5 亞基結(jié)合 ， 傳遞活化 T 細(xì)胞的第二信號， 因而 C D 2 8 是一種典型的協(xié) 同刺激分子。由此可見，N K G 2 D ／ D A P 1 0 可能在細(xì)胞 活化 中起到類似 C D 2 8 的協(xié)同刺激作用， 而非直接活化功能。H 0 等人¨為檢 測 N K G 2 D 是否具有協(xié)同刺激效應(yīng) ， 以固相包被的抗一N K G 2 D 抗體刺激

27、N K細(xì)胞， 同時為避免抗體與細(xì)胞 表面的 C D 1 6相互作用 ， 采用了 C D 1 6一 的 L A K細(xì) 胞。實(shí)驗(yàn) 中， 單獨(dú)使 用抗一 N K G 2 D抗體并 不能活化 C D 1 6的 L A K ， 當(dāng)再加入抗一 N K 1 ． 1 抗體后 ， 可檢測到 G M — C S F 的明顯增高。這表明， N K G 2 D確可 以作 為協(xié)同刺激分子增強(qiáng)其他活化性受體對 N K細(xì)胞 的激活作用。另外 ， N K G 2 D作

28、為協(xié)同刺激分子 ， 傳遞第 二信號， 在外周效應(yīng)性 T細(xì)胞上也得到了驗(yàn)證。眾 所周知 ， 外周組織不表達(dá) B 7 分子； T 細(xì)胞經(jīng)活化后形成記 } 乙 性， 效應(yīng)性 T 細(xì)胞 ， 再定向遷移并定位于炎 癥部位 ， 發(fā)揮免疫作用 ， 而某些效應(yīng)性 T 細(xì)胞不表達(dá) C D 2 8 ， 因而有人認(rèn)為當(dāng)效應(yīng)性 T細(xì)胞再次遇到攜帶 抗原的靶細(xì)胞時， 不需協(xié)同刺激分子提供第二信號 ，即可直接活化 ， 殺傷靶細(xì)胞。但越來越多的證據(jù)表 明， 某些新的

29、協(xié)同刺激分子可能在效應(yīng)性 T 細(xì)胞再 次遇到攜帶抗原的靶細(xì)胞時傳遞第二信號 ， 如 B 7 樣 分子 P D — L 1 、 P D — L 2 及 N K受體。N K G 2 D可能也參與 這一過程。R o b e r t s 等人- 】發(fā)現(xiàn)正常人腸道新分離的1 E L 主要表型為 C D 4 5 R OC D 2 8C D 8T細(xì)胞 ， 這 些細(xì)胞 表達(dá)較低水平 的 N K G 2 D ， I L - 1 5 可通過提高 N K G

30、 2 D的表達(dá) ， 而增強(qiáng)抗一 C D 3 抗體誘導(dǎo)的 T 細(xì)胞 的溶細(xì)胞效應(yīng) ， 單獨(dú)抗一 N K G 2 D抗體并不會誘導(dǎo)效應(yīng)細(xì) 胞 的活化 。3 ． 2N K G 2 D對細(xì)胞 活化 的直接刺激作 用N K G 2 D的功能不僅局限于傳遞第二信號， 還具 有直接刺激作用， 在 N K細(xì)胞及巨噬細(xì)胞都觀察到 N K G 2 D的直接刺激作用 ， 而在 T細(xì)胞 中則僅有共刺 激效應(yīng)。G i l f i l l a n等人u對 D A

31、P 1 0基 因敲除小 鼠的 研究發(fā) 現(xiàn)， 盡 管 D A P 1 0有助 于 N K G 2 D的表達(dá) ， 但 D A P 1 0一 小鼠體內(nèi)N K細(xì)胞表面 N K G 2 D 分子表達(dá)雖 有降低， 卻仍檢測到功能性表達(dá)的N K G 2 D ， 而 C D 8T細(xì)胞上則不再表達(dá) N K G 2 D ， 其抗腫瘤性應(yīng)答也受到損傷。D A P 1 0一 小鼠體內(nèi) N K細(xì)胞表面 N K G 2 D分子 表達(dá)可能與另一種接頭蛋白 D A P

32、 1 2 有關(guān)。與此一致 的 是 D i e f e n b a c h 等人 的研究結(jié)果 ， 他們的研究表 明， 鼠類體 內(nèi) N K G 2 D因剪切不 同產(chǎn)生 的兩種分子 N K G 2 D — L和 N K G 2 D — S ， 在不同細(xì)胞 、 不同狀態(tài)下可有 不同的表達(dá)形式： 靜息 N K細(xì)胞主要表達(dá) N K G 2 D — L ，N K G 2 D — S 幾乎檢測不到 ， 經(jīng)活化后 N K G 2 D — S 則會表 達(dá)上

33、調(diào)； 靜 息 C D 8T細(xì)胞 及 巨噬細(xì) 胞都 不 表達(dá) N K G 2 D ， 一旦經(jīng) T C R傳導(dǎo)信號活化后 ， 兩種 N K G 2 D都可在 C D 8T 上表達(dá)； 巨噬細(xì)胞經(jīng)脂多糖( L P S ) 刺 激后 則 主 要 表 達(dá) N K G 2 D ． S 。N K G 2 D — S可 以結(jié) 合 D A P 1 0 和 D A P 1 2 ， N K G 2 D — L只與 D A P 1 0 結(jié)合 。當(dāng)細(xì) 胞表面表達(dá)

34、N K G 2 D — UD A P I O 時， 就可能作為協(xié)同刺 激分子 ， 傳遞第二信號 ， 而非直接刺激 ； 當(dāng)細(xì)胞表面 表達(dá)有 N K G 2 D — S ， 其可通過 D A P 1 2 起直接刺激活化 作用。因?yàn)樵?C D 8 ’ T 細(xì)胞中 D A P 1 2 表達(dá)異常， 所以其活化后只表達(dá)功能性的 N K G 2 D ／ D A P 1 0 通路 ， 單獨(dú) N K G 2 D 抗體并不能直接活化 C D 8T細(xì)胞 ，

35、N K G 2 D ／D A P 1 0 只起到協(xié)同刺激分子的作用。在 N K細(xì)胞中，情況較為復(fù)雜， N K G 2 D ／ D A P 1 0 、 N K G 2 D ／ D A P 1 2 通路都 存在 ， 即可直接刺激 N K細(xì)胞活化 ， 又有協(xié)同刺激分 子的作用。新近研究表明， N K G 2 D ／ D A P 1 0 可以直接 使活化的鼠N K細(xì)胞脫顆粒， 產(chǎn)生細(xì)胞毒作用 ， 但不 維普資訊 http://www.cqvip