Mitsunobu反應中新型不對稱偶氮試劑的合成及應用研究.pdf

1、Mitsunobu反應因其具有應用范圍廣、立體選擇性好以及反應條件溫和等優(yōu)勢而在有機合成和醫(yī)藥化學領域占有重要地位。到目前為止，Mitsunobu反應最常用的偶氮試劑為偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）和偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD）。盡管它們廣泛應用于包括Mitsunobu反應在內的眾多有機反應中，但它們的缺點也很明顯，例如對光、熱、撞擊敏感，容易發(fā)生爆炸，有潛在的安全隱患，需要存儲在低溫、避光、干燥的環(huán)境中等。另外其經Mitsunobu反

2、應后的肼副產物易溶于常見的溶劑，如甲苯、CH2Cl2、 THF等，給分離造成一定的困難，且肼副產物通常作為廢棄物處理，造成嚴重浪費。于此，在對Mitsunobu反應現有文獻的研究基礎上，本文提出了新型不對稱偶氮試劑1-叔丁基-2-（4-取代基芐基）偶氮二甲酸酯，期望克服傳統(tǒng)偶氮試劑的不足之處。
　　本文的主要內容包括新型偶氮試劑合成路線的探索及偶氮試劑的篩選，篩選獲得的tBCAD的性能研究和tBCAD在Mitsunobu反應中的應

3、用研究這三個方面。首先，設計了偶氮試劑的合成——三光氣路線和CDI路線。三光氣路線由于不可避免地會有大量芐氯副產物的生成而被放棄，而通過CDI路線則能順利地合成目標偶氮試劑。CDI合成路線為醇首先與N,N'-羰基二咪唑(CDI)在室溫下反應生成咪唑基甲酸-4-取代基芐酯，此產物再與水合肼在冰水浴條件反應生成肼基甲酸-4-取代基芐酯，隨后肼基甲酸-4-取代基芐酯與二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)在25℃下反應生成1-叔丁基-2-（4-取代

4、基芐基）肼二甲酸酯，最后再通過N-溴代丁二酰亞胺(NBS)將1-叔丁基-2-（4-取代基芐基）肼二甲酸酯氧化為1-叔丁基-2-（4-取代基芐基）偶氮二甲酸酯。各步驟的關鍵產物均通過熔點、1H NMR、13C NMR和元素分析確認其結構。此合成路線安全、易操作、收率高（四步總收率為66.9-74.1％）。在成功合成了目標偶氮試劑后，通過測試其在室溫下的穩(wěn)定性以及Mitsunobu反應活性，篩選出了合適的偶氮試劑1-叔丁基-2-（4-氯芐基

5、）偶氮二甲酸酯(tBCAD)。
　　之后，分別對DIAD和tBCAD做了熱重分析(TGA)和25℃、40℃、55℃、70℃下的保存實驗。實驗結果表明，tBCAD在室溫下穩(wěn)定，且適用的反應溫度范圍比DIAD更廣，穩(wěn)定性也要優(yōu)于DIAD。采用重量法對了tBCAD前體肼在25℃下甲苯中的溶解性做了研究，實驗結果為0.00442g/mL。
　　最后，將DIAD和tBCAD同時應用于Mitsunobu反應，完成了12組平行對照實驗。實