不對(duì)稱有機(jī)催化合成反應(yīng)機(jī)理研究.pdf

1、不對(duì)稱合成(Asymmetric synthesis)，也稱手性合成，是指向反應(yīng)中引入一個(gè)或多個(gè)手性元素的合成方法，廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成特別是手性藥物的合成中。目前最有效的不對(duì)稱合成方法是以有機(jī)金屬催化為代表的手性催化法。然而，隨著有機(jī)分子催化效能的不斷發(fā)掘，有機(jī)分子催化的不對(duì)稱合成因其反應(yīng)條件溫和、經(jīng)濟(jì)、環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)引起了越來(lái)越多的關(guān)注。目前發(fā)現(xiàn)的有機(jī)分子催化劑包括手性咪唑啉酮及其衍生物、毗咯烷衍生物和硫脲衍生物等。
　　 最近，

2、實(shí)驗(yàn)上發(fā)現(xiàn)兩種有機(jī)分子催化劑N-雜化卡賓(N-Heterocyclic carbenes)和布朗斯特酸(Bronsted acid)可以分別催化Staudinger反應(yīng)(烯酮與亞胺[2+2]環(huán)加成)和喹啉加氫反應(yīng)，并得到高立體選擇性的β-內(nèi)酰胺和1，2，3，4-四氫喹啉。兩種產(chǎn)物都具有非常重要的合成意義，前者是抗生素藥物的核心藥效團(tuán)；后者普遍存在于生物堿中，常用于藥物和農(nóng)用化學(xué)品的合成。雖然實(shí)驗(yàn)上取得了滿意效果，但目前為止兩個(gè)體系的催化

3、機(jī)制以及影響反應(yīng)立體選擇性的因素還不清楚，相關(guān)的實(shí)驗(yàn)和理論研究也十分有限。為了能夠?qū)Ψ磻?yīng)有一個(gè)更加深刻的認(rèn)識(shí)，以便更好地控制反應(yīng)的立體選擇性和設(shè)計(jì)新型的催化劑，本文通過(guò)理論化學(xué)方法對(duì)兩個(gè)不對(duì)稱催化反應(yīng)的機(jī)理以及立體選擇性進(jìn)行了較為系統(tǒng)的理論研究，并取得了一些有意義的結(jié)果，具體如下：
　　 (1)N-雜環(huán)卡賓催化的Staudinger反應(yīng)機(jī)理研究：所謂Staudinger反應(yīng)是指烯酮和亞胺通過(guò)[2+2]環(huán)加成合成β-內(nèi)酰胺的反應(yīng)。

4、雖然自1907年以來(lái)，人們利用Staudinger反應(yīng)合成了多種類型的β-內(nèi)酰胺類化合物，且在合成藥物方面取得了非常廣泛的應(yīng)用，但對(duì)于N-雜環(huán)卡賓催化的Staudinger反應(yīng)機(jī)理并未真正搞清楚。目前在實(shí)驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上，人們提出了兩種可能的反應(yīng)機(jī)理。一是N-雜環(huán)卡賓催化劑首先與烯酮反應(yīng)，然后再與烯胺反應(yīng)，稱為“先烯酮”機(jī)理；二是N-雜環(huán)卡賓催化劑首先與烯胺反應(yīng)，然后再與烯酮反應(yīng)，稱為“先亞胺”機(jī)理。兩者的根本區(qū)別在于哪一種反應(yīng)物先與卡賓

5、催化劑反應(yīng)。由于反應(yīng)的中間體較活潑、難于檢測(cè)，所以僅從實(shí)驗(yàn)結(jié)果難以斷定反應(yīng)的具體機(jī)理。因此，本文通過(guò)密度泛函理論(DFT)方法對(duì)N-雜環(huán)卡賓催化Staudinger反應(yīng)的催化機(jī)理進(jìn)行了研究，并對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物β-內(nèi)酰胺的立體選擇性做了初步探討。計(jì)算表明，“先烯酮”機(jī)理比“先亞胺”機(jī)理的勢(shì)壘低得多。這個(gè)結(jié)果表明在N-雜環(huán)卡賓催化的Staudinger反應(yīng)中，“先烯酮”機(jī)理為最可能的反應(yīng)路徑，即卡賓催化劑首先與烯酮反應(yīng)，生成的兩性離子中間體再與亞

6、胺反應(yīng)得到最終的產(chǎn)物，而且反應(yīng)的機(jī)理不會(huì)隨著亞胺取代基的改變而改變。但亞胺取代基的改變會(huì)影響催化劑與兩種反應(yīng)物反應(yīng)速率常數(shù)的相對(duì)大小，使實(shí)驗(yàn)呈現(xiàn)出不同的現(xiàn)象。另外，發(fā)現(xiàn)通過(guò)對(duì)亞胺取代基的體積或者極性做適當(dāng)?shù)男揎?，可以達(dá)到調(diào)控產(chǎn)物立體選擇性的目的。
　　 (2)N-雜環(huán)卡賓催化Staudinger反應(yīng)的立體選擇性研究：催化劑N-雜環(huán)卡賓結(jié)構(gòu)的靈活性使反應(yīng)呈現(xiàn)出多樣的立體選擇。例如，對(duì)稱取代的N-雜環(huán)卡賓催化的Staudinger反

7、應(yīng)是反式選擇性，而不對(duì)稱取代的N-雜環(huán)卡賓催化的體系則是順式選擇性。另外，在不對(duì)稱取代的N-雜環(huán)卡賓催化體系中，改變催化劑取代基的相對(duì)大小能夠?qū)е虏煌膶?duì)映選擇性。很顯然，上一章所用的簡(jiǎn)化催化劑模型不能夠反映催化劑結(jié)構(gòu)與體選擇性之間的這種關(guān)系，但常規(guī)的計(jì)算方法又很難勝任比較大的體系，因此在這一部分選用了ONIOM方法對(duì)對(duì)完整結(jié)構(gòu)的催化劑體系進(jìn)行了研究。ONIOM方法允許對(duì)不同的區(qū)域選用不同計(jì)算方法，適用于比較大的研究體系。通過(guò)對(duì)幾個(gè)不同

8、的體系的計(jì)算，發(fā)現(xiàn)這種方法預(yù)測(cè)的結(jié)果跟試驗(yàn)結(jié)果相一致。在此基礎(chǔ)上深入地探討了影響反應(yīng)立體選擇性的因素。發(fā)現(xiàn)中間體“催化劑-烯酮”與亞胺之間的這步反應(yīng)決定了產(chǎn)物的立體選擇性，反應(yīng)過(guò)程中的兩種影響因素(靜電效應(yīng)和空間效應(yīng))共同作用控制反應(yīng)的立體選擇性，但在不同的催化劑體系中，催化劑的結(jié)構(gòu)會(huì)影響這兩種效應(yīng)之間的作用方式，從而導(dǎo)致不同的反應(yīng)立體選擇性。
　　 (3)Bronsted酸催化喹啉氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)的機(jī)理研究：近年來(lái)，催化轉(zhuǎn)移加氫法越

9、來(lái)越多地應(yīng)用于不飽和化合物的加氫反應(yīng)中。與傳統(tǒng)的加氫反應(yīng)相比，這種方法不需要高濃度的氫氣作為氫源，因而具有反應(yīng)溫和、安全性高和對(duì)設(shè)備要求低等優(yōu)點(diǎn)。雖然這個(gè)方法在酮和亞胺等許多不飽和化合物的加氫反應(yīng)中取得了很好的效果，但在芳香族和雜環(huán)化合物加氫方面的應(yīng)用還比較少。最近，試驗(yàn)上發(fā)現(xiàn)Bronsted酸能夠有效的催化喹啉氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)，但反應(yīng)的機(jī)理目前還不清楚。反應(yīng)存在兩種可能的反應(yīng)路徑：先1，4號(hào)位加氫再2，3號(hào)位加氫(1，4-2，3)和先1，2

10、號(hào)位加氫再3，4號(hào)位加氫(1，2-3，4)。實(shí)驗(yàn)上沒(méi)有給出確定反應(yīng)機(jī)理的足夠信息。因此本文采用密度泛函理論方法(DFT)方法對(duì)布朗斯特酸(Bronsted acid)不對(duì)稱催化喹啉氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)兩種可能的催化機(jī)理進(jìn)行了計(jì)算。結(jié)果表明Bronsted酸與反應(yīng)物通過(guò)氫鍵形成的三元分子絡(luò)合物網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)有利于氫的轉(zhuǎn)移，并傾向于通過(guò)“1，4-2，3”機(jī)理進(jìn)行反應(yīng)。
　　 本文的創(chuàng)新點(diǎn)主要表現(xiàn)在以下三個(gè)方面：
　　 1.系統(tǒng)地研究了N-雜

11、環(huán)卡賓不對(duì)稱催化Staudinger反應(yīng)的機(jī)理，確定了“先烯酮”機(jī)理為最可能的反應(yīng)路徑，即卡賓催化劑首先與烯酮反應(yīng)，生成的兩性離子中間體再與亞胺反應(yīng)得到最終的產(chǎn)物；并且反應(yīng)的機(jī)理不會(huì)隨著亞胺取代基的改變而改變。另外，因?yàn)榇呋瘎㎞-雜環(huán)卡賓是典型的親電試劑，因此認(rèn)為由此體系得到的關(guān)于反應(yīng)機(jī)理的結(jié)論同樣適用于其他親電試劑催化的Staudinger反應(yīng)。
　　 2.在第一章結(jié)論的基礎(chǔ)上對(duì)N-雜環(huán)卡賓不對(duì)稱催化Staudinger反應(yīng)的

12、立體選擇性進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)中間體“催化劑-烯酮”與亞胺之間的反應(yīng)決定了產(chǎn)物的立體選擇性；二者反應(yīng)過(guò)程中存在兩種影響反應(yīng)立體選擇性的因素(靜電效應(yīng)和空間效應(yīng))，不同的催化劑的結(jié)構(gòu)會(huì)影響這兩種效應(yīng)之間的作用方式，從而導(dǎo)致不同的反應(yīng)立體選擇性。
　　 3.系統(tǒng)地研究了Bronsted酸催化喹啉氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)的機(jī)理，確定了先1，4號(hào)位加氫再2，3號(hào)位加氫(“1，4-2，3”)的反應(yīng)機(jī)理，并且發(fā)現(xiàn)Bronsted酸與反應(yīng)物通過(guò)氫鍵形成的三