喹喏里西啶類生物堿及相關(guān)化合物的不對稱合成研究.pdf

1、1967年E.J.Corey提出了逆合成分析、合成子概念。這一概念的提出極大地推動了有機合成化學(xué)的發(fā)展。尤其是手性合成子策略的應(yīng)用無疑提高了合成設(shè)計的效率、拓展了有機合成的有效途徑，已經(jīng)成功地用于許多天然產(chǎn)物和藥物的不對稱合成當(dāng)中。 本論文的主要工作是拓展手性合成砌塊(R/S)-N-對甲氧基芐基-3-芐氧基戊二酰亞胺1的多用性。用于二肽電子等排體(dipeptideisostere)和喹喏里西啶類生物堿的不對稱合成。取得的主要結(jié)

2、果如下： 一、利用多用途的手性合成砌塊(R)-1，選擇性地合成(2R,4R,5S)-2-芐基-4-芐氧基-5-叔丁氧羰基氨基-6-苯基-己酸4。它作為苯-苯二肽電子等排物被用于γ-分泌酶蛋白抑制劑的合成。其關(guān)鍵為通過化合物2的C3位芐基化反應(yīng)，立體選擇性地得到一對非對映體，比例為6:1，以化合物3為主。然后化合物3再經(jīng)三步反應(yīng)得到保護(hù)的γ-羥基-δ-氨基己酸4。并通過立體選擇性C3位芐基化，合成了HIV蛋白酶抑制劑(3R,5R,

3、6S)-1,3,6-三芐基-5-羥基-哌啶5。 二、從手性合成砌塊(S)-1出發(fā)，經(jīng)格氏加成、還原脫氧反應(yīng)，得到化合物6。產(chǎn)物以反式為主，立體選擇性為96:4?；衔?經(jīng)4步反應(yīng)，順利地得到合成喹喏里西啶類箭毒蛙生物堿的關(guān)鍵中間體7。 三、基于關(guān)鍵中間體7，通過Swem氧化-甲基格氏加成一瓶兩步反應(yīng)，得到單一產(chǎn)物化合物8，兩步總產(chǎn)率50％，ee值為90％，有效地避免了外消旋化的發(fā)生，完成了(-)-homopumiliot

4、oxin223G形式上的全合成。同時為其他的homopumiliotoxin類和pumiliotoxin類生物堿的不對稱合成奠定了基礎(chǔ)。 四、從手性合成砌塊(S)-1出發(fā)，經(jīng)關(guān)鍵中間體7，以14.6％的總產(chǎn)率完成了(-)-地棘蛙喹酰胺(epiquinamide)的全合成。該生物堿于2003年從厄瓜多爾三色地棘蛙(Epipedobatestricolor)皮膚分泌物中分離得到，是一種新的喹喏里西啶類生物堿。并且確定了還原脫氧反應(yīng)主