α-三氟甲基胺類化合物的不對稱合成.pdf

1、在含氮天然產(chǎn)物和生物活性分子的結(jié)構(gòu)改造中，將三氟甲基或含氟基團不對稱地引入到亞甲胺基的α位已經(jīng)成為研發(fā)新藥的一個重要手段，改造后生物活性分子結(jié)構(gòu)與活性關系的研究表明手性α-三氟甲基胺結(jié)構(gòu)與藥效有著直接的關系。因此手性三氟甲基胺類化合物的合成已成為眾多有機化學家和藥物化學家的研究熱點。本文通過發(fā)展四類α-三氟甲基胺化合物的不對稱合成方法，并利用這些方法設計與合成了4-三氟甲基取代的膽固醇吸收抑制劑Ezetimibe類似物等含氟化合物。本論

2、文由如下三個部分構(gòu)成:
　　第一部分:含氟基團取代的手性β-氨基酮類化合物廣泛的存在于生物活性分子中，同時是一類重要的合成砌塊。利用叔丁基亞磺酰胺作為手性輔基，發(fā)展了一種用于制備光學純的β-三氟甲基-β-芳基-β-氨基芳酮的高效方法。手性三氟甲基取代的叔丁基亞磺酰酮亞胺與烯醇鋰鹽發(fā)生Mannich型1，2-加成反應可以以優(yōu)良的產(chǎn)率和良好的非對映選擇性得到β-三氟甲基-β-芳基-β-氨基芳酮類化合物。然后，在酸性條件下脫去叔丁基亞磺

3、?；玫焦鈱W純的β-三氟甲基-β-芳基-β-氨基芳酮，此類化合物可以進一步轉(zhuǎn)化為三氟甲基取代的氮雜環(huán)丙烷類化合物。
　　第二部分:發(fā)展了一種路易斯酸催化區(qū)域可調(diào)控的α-氟烷基胺類化合物的不對稱合成方法。在四氟化硼酸銀的催化下，α-氟烷基取代的叔丁基亞磺酰醛亞胺能與共軛二烯醇硅醚酯的α位發(fā)生反應，以優(yōu)良的產(chǎn)率和優(yōu)異的非對映選擇性得到具有兩個新手性中心的加成產(chǎn)物;當用TMSOTf做催化劑，得到γ位加成產(chǎn)物。加成產(chǎn)物的手性輔基可在溫和的

4、酸性條件下脫除，且新手性中心的構(gòu)型保持不變。γ位加成產(chǎn)物可以便利地轉(zhuǎn)化為α-三氟甲基內(nèi)酰胺類化合物。
　　第三部分:為發(fā)現(xiàn)活性更好的膽固醇吸收抑制劑，設計并合成了四個4-三氟甲基取代的Ezetimibe的類似物。合成的關鍵步驟包括利用分子內(nèi)氫鍵和Evans輔基誘導對烯胺進行不對稱氫化;在已構(gòu)建三氟甲基的手性構(gòu)型誘導下進行不對稱親核取代反應。采用Caco-2細胞為模型對4-三氟甲基取代Ezetimibe的類似物進行生物活性測試，結(jié)果