對(duì)乙酰氨基酚的藥代動(dòng)力學(xué)及其肝毒性的生理節(jié)律調(diào)控.pdf

1、對(duì)乙酰氨基酚(APAP)是臨床上廣泛使用于退熱鎮(zhèn)痛的藥物。過量服用該藥會(huì)引起藥物性肝損傷，它對(duì)肝臟的毒性具有晝夜變化特征，其機(jī)制尚未清楚。本文主要以生物鐘基因mPer2敲除小鼠為模型研究了生物節(jié)律基因?qū)?duì)乙酰氨基酚藥代動(dòng)力學(xué)的調(diào)控及其對(duì)對(duì)乙酰氨基酚所致肝損傷的影響。
　　 APAP所致肝損傷的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)08：00和20：00。野生型(WT)和mPer2-/-小鼠分別被腹腔注射300mg/kg劑量的APAP，造成小鼠急性

2、肝損傷模型。血清轉(zhuǎn)氨酶活性以及肝組織切片數(shù)據(jù)都顯示，APAP誘導(dǎo)的肝損傷在WT和mPer2-/-小鼠上明顯顯示20：00注射比08：00注射更為嚴(yán)重；而且注射時(shí)間為20：00時(shí)mPer2敲除小鼠顯示較輕的肝損傷。由WT小鼠的肝晝夜節(jié)律mPer2基因表達(dá)顯示，其mRNA水平在08：00表達(dá)較弱，但12小時(shí)后在20：00表達(dá)達(dá)到高峰。這些結(jié)果表明生物鐘基因mPer2的節(jié)律表達(dá)與APAP所致小鼠肝損傷的晝夜變化有相關(guān)性。
　　 在08

3、：00和20：00兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，WT和mPer2-/-小鼠分別被腹腔注射300mg/kg劑量的APAP，用HPLC法分析該藥在小鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)；求算出相應(yīng)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。分別在08：00和20：00注射的APAP在mPer2-/-小鼠體內(nèi)的總體清除率(CL)都明顯降低。說明生物鐘基因mPer2的缺失降低了APAP的清除率。20：00注射的該藥在WT小鼠體內(nèi)的CL值比08：00注射的該藥的CL值明顯升高。結(jié)果表明mPer2基因的節(jié)律表達(dá)影