類維生素A酸糖、茄尼胺等衍生物的合成研究.pdf

1、類維生素A酸(類維A酸)是一種非類固醇小分子激素，目前的研究表明其在維持上皮細胞生長、分化和增殖有重要的調節(jié)作用，可用于粉刺、皮癬等多種皮膚病的治療。同時將其應用于腫瘤的預防和治療也成為近年來醫(yī)藥領域的熱點。類維A酸受體(RAR)和類維A酸X受體(RXR)是配體依賴的轉錄因子，研究表明類維A酸是通過與之結合并激活受體而表現活性并發(fā)揮作用的。遺憾的是，類維A酸在高劑量使用時毒性太強，難以發(fā)揮其在高級哺乳動物癌癥預防方面的實際價值。因而尋找

2、具有更好治療效果的類維A酸衍生物引起化學家的極大興趣。 糖類是自然界廣泛存在的一大類具有生物活性的分子，它們參與了許多重要的生理和病理等過程。茄尼醇是一種附加值較高的藥用有效成分，具有抗菌、消炎和止血等藥理作用，而氮芥又是一種無結構專一性的抗腫瘤基團，無論是游離的還是與各種母體相連，都具有抗腫瘤作用。糖基化與茄尼基氮芥修飾可以顯著降低某些天然藥物的毒性并改善其吸收，因而目前合成糖基與茄尼胺基化合物來修飾天然藥物已成為藥物化學發(fā)展

3、的一個重要領域。為降低類維A酸的毒性、提高其藥物活性，尋找有更好治療效果和選擇性的類維A酸衍生物，本研究做了以下工作： 第一、通過改變極性基團部分進行結構改造，在考察了多個不同反應條件的基礎上，建立了合成類維A酸酯的條件溫和的合成方法。以異維A酸為原料，二環(huán)己基碳酰亞胺(DCC)為脫水劑，4-二甲氨基吡啶(DMAP)為催化劑合成了一系列單，雙酯化合物，用來進行藥物的篩選，實驗方法簡便、重現性好，收率高，具有較大實用價值。

4、 第二、通過引入糖基對它們進行結構修飾，在碳酸鈉和四丁基溴化銨催化下，將芳維A酸分別與O-乙?；宕咸烟恰-乙?；宕咎?、O-乙?；宕樘?、O-乙?；宕溠刻亲饔?，制得相應的芳維A酸乙酰基糖酯。以糖酯10b為例，建立了中性條件下選擇性脫乙酰保護基的新方法：以催化劑量的二丁基氧化錫作催化劑，用甲醇作溶劑，對糖酯類化合物脫乙酰保護基進行了研究。并對該反應結果與反應機理進行了討論。本研究表明糖酯類化合物采用該方法可以順利得到脫乙酰保

5、護基產物，該方法具有反應條件溫和，后處理簡單和立體選擇性強等優(yōu)點。 第三、通過引入茄尼胺基進行結構修飾，從廢次煙葉中提取茄尼醇，引入活性基團對氨基苯酚作為一個橋梁，得到新型茄尼基胺氮芥化合物。同時，將異維A酸經保護、氧化、還原、脫保護得到人體內的代謝產物。并以此為母體設計合成出含有抗腫瘤活性基團的目標化合物4-羥基異維A酸(4-N-茄尼基氨基苯酚)酯。 本論文共合成化合物24個，其中新化合物19個。用核磁氫譜(1HNMR