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1、環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)構(gòu)成是一類由D-吡喃葡萄糖單元通過(guò)α-1,4糖苷鍵首尾連接而成的大環(huán)化合物,常見(jiàn)的α-、β-、和γ-環(huán)糊精分別有6、7和8個(gè)葡萄糖單元。環(huán)糊精的內(nèi)腔呈疏水環(huán)境,外側(cè)因羥基的聚集而呈親水性。這一獨(dú)特的兩親性結(jié)構(gòu)可使環(huán)糊精作為“主體”包結(jié)不同的疏水性“客體”化合物。它在合成制藥、催化、分離技術(shù)以及人造酶應(yīng)用也越來(lái)越廣泛。
本文采用量子化學(xué)(QM)以及分子動(dòng)力學(xué)(MD)的計(jì)算手段理論研究了主體分子β-環(huán)糊精及其衍生物
2、的包合過(guò)程。闡述了主客體分子的識(shí)別機(jī)理以及驅(qū)動(dòng)力,通過(guò)分析能量、吉布斯自由能等熱力學(xué)參數(shù),確定了環(huán)糊精與有機(jī)小分子以及藥物分子包合的最穩(wěn)定構(gòu)型。取得的主要?jiǎng)?chuàng)新性成果和結(jié)論表現(xiàn)在以下四個(gè)方面:
⑴采用半經(jīng)驗(yàn)PM3的計(jì)算手段理論研究了在真空中,主體β-環(huán)糊精的空間構(gòu)型以及與六種苯取代的客體有機(jī)小分子的主要作用。優(yōu)化了β-環(huán)糊精母體有兩種穩(wěn)定構(gòu)象,小口端羥基朝向環(huán)內(nèi)的β-環(huán)糊精(Ⅰ)和朝向環(huán)外的β-環(huán)糊精(Ⅱ)。結(jié)果表明,母體Ⅱ
3、與六種小分子生成包合物反應(yīng)前后的能量差明顯比母體Ⅰ來(lái)的穩(wěn)定,并且闡述了主客體分子的識(shí)別機(jī)理以及驅(qū)動(dòng)力。
⑵隨后我們研究了真空中β-環(huán)糊精(Ⅱ)與對(duì)位苯酚類客體小分子的包合作用,計(jì)算手段仍然采用半經(jīng)驗(yàn)PM3的方法。計(jì)算結(jié)果表明,對(duì)溴苯酚與β-CD包合后其結(jié)合能最穩(wěn)定。我們用AIM研究了包合物之間的氫鍵作用。環(huán)糊精在真空中與七種客體分子形成包合物的驅(qū)動(dòng)力為氫鍵相互作用,偶極一偶極相互作用,電荷轉(zhuǎn)移和疏水作用。確定了環(huán)糊精與對(duì)位
4、酚類有機(jī)小分子的1∶1穩(wěn)定包合構(gòu)型,主客體包合反應(yīng)熵減少,主要為焓驅(qū)動(dòng)。
⑶介于β-環(huán)糊精溶解度以及生物副作用,我們對(duì)環(huán)糊精進(jìn)行了修飾,得到2-羥丙基-β-環(huán)糊精(2-HPCD)。采用半經(jīng)驗(yàn)PM3的計(jì)算手段對(duì)2-HPCD包合五種抗菌藥物的過(guò)程進(jìn)行了詳細(xì)的研究。2-HPCD根據(jù)主面羥基的朝向同樣分為兩種構(gòu)象,在與藥物包合的過(guò)程中,主面羥基朝腔內(nèi)的主體構(gòu)象在能量上表現(xiàn)的較為穩(wěn)定。本文還闡述了2-HPCD與藥物分子之間的電荷轉(zhuǎn)移
5、,偶極一偶極相互作用以及主客體的相互作用,同時(shí)也對(duì)分子間的弱氫鍵相互作用進(jìn)行了較為完善的論述。
⑷采用分子動(dòng)力學(xué)建立的溶劑模型來(lái)模擬2-HPCD與五種藥物分子在水溶液環(huán)境下的作用模式??紤]了藥物與主體作用的a,b兩種初始構(gòu)象。羥丙基修飾的2-HPCD比β-CD多了7個(gè)羥基,這也是羥丙基環(huán)糊精比環(huán)糊精水溶性強(qiáng)的原因。計(jì)算結(jié)果表明2-HPCD與藥物分子能通過(guò)水合作用增強(qiáng)主客體的相互作用。根據(jù)計(jì)算得到的結(jié)合能表明,主體與螺內(nèi)酯包
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