腫足蕨堿及其衍生物全合成的研究.pdf

1、腫足蕨堿(Hypodematine，1)，是從金星蕨科腫足蕨屬植物山東腫足蕨(HypodematiumsinenseIwatsuki)全草中分離得到的一種微量具有新型骨架結(jié)構(gòu)的生物堿。腫足蕨全草用于治療美尼爾氏綜合癥并具有很高的抗生育生物活性。據(jù)光譜測(cè)定腫足蕨堿結(jié)構(gòu)屬2位苯基取代氮雜環(huán)辛四烯類化合物。 天然產(chǎn)物化學(xué)中不曾出現(xiàn)這樣的環(huán)系，且飽和含氮八員環(huán)系也極少見(jiàn)。在合成化學(xué)中，此環(huán)系的制備只有一種方法且得到的僅為2位甲氧基或乙氧

2、基取代的氮雜環(huán)辛四烯類化合物：即七員環(huán)庚三烯酮肟經(jīng)傳統(tǒng)Beckmann重排得到八員內(nèi)酰胺，再經(jīng)內(nèi)酰亞胺甲醚化或乙醚化得到。合成的目的是研究由8π電子非平面環(huán)系還原變?yōu)?0π電子平面環(huán)系的傾向性，即研究此類物質(zhì)的非芳香性。由于制備方法的局限性，非芳香性物質(zhì)只是由不飽和八員內(nèi)酰胺而來(lái)，且僅為2位甲氧基或乙氧基取代的化合物。 腫足蕨堿的結(jié)構(gòu)是僅由譜學(xué)方法證明的，為了進(jìn)一步驗(yàn)證天然腫足蕨堿的結(jié)構(gòu)，以及尋求此類環(huán)系的高生物活性先導(dǎo)物，并為

3、提供非芳香體系豐富的物質(zhì)基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)新的化學(xué)合成方法、化學(xué)反應(yīng)規(guī)律，本論文完成了腫足蕨堿及其系列衍生物的全合成。 Derivativesofhypodematine:1R1=OCH3,CH3,orHR2=CH3,H,orFFigure1.本論文所完成的主要工作如下：(1)為完成腫足蕨堿全合成，設(shè)計(jì)以Beckmann重排為主要合成策略構(gòu)建2位苯基取代氮雜環(huán)辛四烯骨架； (2)由間取代苯甲醛作起始原料到苯并環(huán)庚三烯-5(H)-

4、酮肟甲基磺酸酯(Beckmann重排的底物)的合成，摸索了一條成熟的合成路徑，經(jīng)七步反應(yīng)，總收率為75％，所用試劑極易得，且反應(yīng)條件溫和；由三個(gè)不同取代的苯甲醛分別制備了三個(gè)不同取代的磺酸酯。 (3)分別以三個(gè)取代的磺酸酯(取代基分別為：-OCH3，-CH3，-H)作底物，無(wú)水甲苯作溶劑，加入芳基溴化鎂(ArMgBr)(芳基分別為：對(duì)甲苯基，苯基，對(duì)氟苯基)進(jìn)行反應(yīng)，則完成了腫足蕨堿及其系列衍生物(Fig.1.)的全合成。在此反

5、應(yīng)體系中發(fā)生了Beckmann重排，此重排過(guò)程既完成了氮雜環(huán)辛四烯環(huán)系的構(gòu)建，同時(shí)又完成了2位芳基的取代.我們將此過(guò)程稱之為“thenovelBeckmannrearrangement”，主要有以下幾點(diǎn)創(chuàng)新： ●首次在Beckmann重排反應(yīng)中應(yīng)用芳基Grignard試劑，并在此試劑存在下底物七員環(huán)酮肟酯發(fā)生了Beckmann重排。從而修正了文獻(xiàn)報(bào)道的關(guān)于sp2雜化的Grignard試劑不能直接用來(lái)完成α-芳基胺類化合物的合成的

6、結(jié)論； ●首次制備了具有α-芳基亞胺結(jié)構(gòu)片段(-N=C-Ar)的化合物，制備方法簡(jiǎn)捷，條件溫和。并熟悉了亞胺類物質(zhì)的化學(xué)性質(zhì)，探索出此類物質(zhì)較好的提純及儲(chǔ)存方法，文獻(xiàn)中沒(méi)有分離得到過(guò)亞胺單體而直接還原為脂肪胺； ●作為底物的甲基磺酸酯，性質(zhì)穩(wěn)定，易純化易結(jié)晶，在溫和介質(zhì)中(無(wú)水非質(zhì)子，傳統(tǒng)重排介質(zhì)為強(qiáng)酸性強(qiáng)極性)受親核試劑ArMgBr(而非H2O)的進(jìn)攻即可發(fā)生Beckmann重排，擴(kuò)大了Beckmann重排的應(yīng)用范圍，

7、從而發(fā)展了Beckmann重排化學(xué)； ●通過(guò)系列衍生物的制備發(fā)現(xiàn)：Beckmann重排能否發(fā)生及重排速率大小的決定因素為底物重排產(chǎn)生的中間體的穩(wěn)定性，其次為親核試劑的活性。并發(fā)現(xiàn)其中存在特定的規(guī)律性，據(jù)此提出了苯并環(huán)庚酮肟甲磺酸酯發(fā)生Beckmann重排的合理反應(yīng)機(jī)理。文獻(xiàn)沒(méi)有相關(guān)及類似報(bào)道。因?yàn)榈孜锏碾x去基團(tuán)均為-OSO2CH3，在此不涉及離去基團(tuán)的影響因素； ●首次從Beckmann重排反應(yīng)中分離得到了非重排產(chǎn)物，并

8、確定重排與非重排產(chǎn)物的比例以及非重排產(chǎn)物存在的影響因素，為進(jìn)一步證明所提出的Beckmann重排的反應(yīng)機(jī)理的合理性提供了有力實(shí)驗(yàn)依據(jù)； (4)同樣以肟的甲基磺酸酯為底物通過(guò)另外兩種Beckmann重排方式，也完成了腫足蕨堿骨架的構(gòu)建： ●七員環(huán)酮肟磺酸酯經(jīng)傳統(tǒng)的Beckmann重排(丙酮水為介質(zhì))生成八員內(nèi)酰胺→Meerwein試劑亞胺醚化內(nèi)酰胺(結(jié)構(gòu)片段為-N=C-OCH3)→芳基Grignard試劑進(jìn)行親核進(jìn)攻取代-

9、OCH3； ●三甲基碘硅烷(Me3SiI)存在下七員環(huán)酮肟磺酸酯發(fā)生Beckmann重排為2位碘取代氮雜環(huán)辛四烯(結(jié)構(gòu)片段為-N=C-I)→芳基Grignard試劑進(jìn)行親核進(jìn)攻取代碘； 根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果及詳細(xì)的數(shù)據(jù)，將此三種Beckmann重排方式進(jìn)行比較，確定了腫足蕨堿及其系列衍生物最為合理的合成方法。 (5)由間甲氧基苯甲醛作為起始原料到腫足蕨堿目標(biāo)化合物的全合成，共包括九步主要反應(yīng)，總收率為35.9％。通過(guò)X光