面向蛋白質(zhì)化學(xué)合成與修飾的新方法-巰基保護(hù)和溫和釋放.pdf

1、蛋白質(zhì)是化學(xué)生物學(xué)中重要的生理活性分子。在生物學(xué)研究中，利用修飾的蛋白質(zhì)，可以更詳細(xì)的揭示作用機(jī)理。但是這些分子難以用生物表達(dá)來(lái)獲的，化學(xué)全合成卻能夠提供含有更種非天然氨基酸，特定位點(diǎn)同位素標(biāo)記及成像標(biāo)簽的蛋白質(zhì)，推動(dòng)了在分子水平上理解蛋白質(zhì)功能?；瘜W(xué)選擇性連接被發(fā)展用來(lái)有效的合成各種蛋白，其中自然化學(xué)連接方法應(yīng)用最為廣泛。該方法能夠在溫和的水溶液中高效地實(shí)現(xiàn)肽片段的連接，從而生成天然或者非天然的蛋白質(zhì)。
　　 而天然蛋白質(zhì)半胱

2、氨酸的豐度只有1.7％，且硫酯很難高效制備。近年來(lái)，很多化學(xué)家對(duì)其進(jìn)行了大量的改進(jìn)，以期突破半胱氨酸和硫酯的限制。進(jìn)一步，用于可以用來(lái)進(jìn)行連接的“Xaa-Cys”的位點(diǎn)就更加難以獲得，最近發(fā)展的氨基酸巰基化，連接后進(jìn)行脫硫的方法不失為一種很好的解決方案。但是，這種方案的要求是蛋白質(zhì)中天然的半胱氨酸的巰基必須在脫硫時(shí)被有效的保護(hù)起來(lái)。
　　 另一個(gè)挑戰(zhàn)是合成含有多個(gè)半胱氨酸的多肽或者蛋白質(zhì)中一個(gè)經(jīng)常遇到的困難是明確的幾個(gè)二硫鍵形成

3、的合成。為了解決這一困難，往往需要半胱氨酸殘基正交保護(hù)，然后分步形成二硫鍵的。最后，多肽或者蛋白質(zhì)的修飾綴合物化學(xué)還需要對(duì)活性半胱氨酸側(cè)鏈進(jìn)行選擇性保護(hù)和在生物兼容的溫和條件下脫除。
　　 目前在肽合成中常用幾種保護(hù)基都不能滿足蛋白質(zhì)化學(xué)合成的需要，其要不脫除條件苛刻，要不與蛋白質(zhì)化學(xué)合成不兼容。因此，必須發(fā)展一種能在溫和條件下脫除的，并且與多肽蛋白質(zhì)化學(xué)相融合的巰基保護(hù)基。本文中，作者在前人工作基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)合成了一類與固相肽合