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文檔簡介
1、攜帶翻譯后修飾的天然蛋白質和賦予人造功能的非天然蛋白質工具的合成,在現(xiàn)代生物醫(yī)學及藥物科學研究中具有重要意義。因此,發(fā)展高效的化學全合成方法,得到更大更復雜的蛋白質是蛋白質合成化學領域的重大前沿研究方向。蛋白質化學全合成方法理論上能克服生物或化學生物學方法的所有限制,可以獲得在原子尺度上精確調控的目標蛋白質。
Kent等人發(fā)展的自然化學連接是蛋白質合成化學領域的一個里程碑,該技術將一個未保護的C-端多肽硫酯片段及一個N-端
2、半胱氨酸殘基的多肽片段在中性緩沖液中進行連接,高選擇性地得到以半胱氨酸為連接位點的產(chǎn)物。該方法是當前化學合成蛋白最有效的方法。
自然化學連接方法要求N-端連接位點必須是半胱氨酸,而半胱氨酸在蛋白質中的含量豐度僅為1.4%。經(jīng)過多年的發(fā)展,通過巰基化氨基酸位點的連接-脫硫策略,突破N-端半胱氨酸限制,實現(xiàn)了Ala,Lys,Phe,Val,Leu,Glu等位點的連接,極大地提高了蛋白質化學全合成的能力。
自然化學
3、連接方法的另一關鍵中間體C-端多肽硫酯。但是,多肽硫酯的制備困難,當前最常用的基于Boc-SPPS的制各方法存在操作困難,與糖肽和磷酸化肽等含酸敏感的翻譯后修飾多肽硫酯制備不相容。因此,發(fā)展高效的Fmoc-SPPS方法制備C-端多肽硫酯和C-端修飾片段替代多肽硫酯進行自然化學連接具有重要意義。此外,需要發(fā)展高效多片段連接方法,得到更大、更復雜的蛋白質。
針對以上問題,本論文:(1)發(fā)展了N-to-S?;w移合成多肽硫酯的新
4、方法。該方法基于一個烯酰胺結構氨基酸,使用溫和的Fmoc-SPPS方法完成多肽鏈的組裝,在最后的TFA切割步驟,利用N-to-S?;w移實現(xiàn)多肽硫酯的合成;(2)發(fā)展了一類新的新型氧酯結構(Ⅰ),其對應的多肽氧酯能通過溫和的Fmoc-SPPS方法合成,再通過O-to-S原位?;w移生成多肽硫酯,成功實現(xiàn)與N-端半胱氨酸片段的NCL連接;(3)利用不同多肽氧酯(Ⅰ,Ⅱ)存在巨大的反應活性差別,通過新型的三片段KCL連接,成功地實現(xiàn)了蛋白質
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