1β-hydroxyalantolactone的全合成探索和α-山道年結構修飾及衍生物抗炎抗腫瘤活性研究.pdf

1、倍半萜內酯類化合物是自然界中的一類重要的二次代謝產物,在藥用植物中多為重要生物活性成分,現(xiàn)代藥理研究表明其具有多種多樣的生物活性,如抗炎、抗腫瘤、抗菌、抗增生、抗原蟲等,特別是它們的抗炎抗腫瘤活性,近年來引起了許多藥物化學家的關注。本論文主要闡述了1β-hydroxyalantolactone的全合成探索和α-山道年的結構修飾及其活性研究,包括兩部分:
　　第一部分是1β-hydroxyalantolactone的全合成探索,1β

2、-hydroxyalantolactone屬于桉烷型倍半萜內酯,2010年,本課題組從日本旋覆花(I.japonica)中再次分離得到,經初步的活性篩選,發(fā)現(xiàn)1β-hydroxyalantolactone明顯抑制了CIA的發(fā)病嚴重程度和發(fā)病率。
　　為了進一步研究其生理活性,本課題探索1β-hydroxyalantolactone的全合成路線。最終確定了其初步的合成路線,最初我們打算通過Aldol反應、Michael加成、Robi

3、nson環(huán)合構建六元環(huán),但探索過程中發(fā)現(xiàn)中間體產率很低,且角甲基手性無法控制;為了解決上述問題,我們通過不對稱脫羧烯丙基化反應來控制角甲基構型,同時引入末端烯烴通過烯烴復分解反應構建六元環(huán);對于α-亞甲基-γ-丁內酯,我們是通過 Taylor的“一鍋煮”方法構建,并且解決了內酯環(huán)兩個手性碳的構型問題。
　　第二部分是α-山道年的結構修飾及其抗炎抗肝癌活性研究。我們通過α-山道年光化學重排得到愈創(chuàng)木烷型倍半萜內酯,并進行一系列化學反

4、應,得到關鍵中間體3和8,并對它們進行縮合酯化的結構修飾,共合成了65個衍生物。
　　我們對化合物3的衍生物(37個)測試了抑制NO生成活性,并通過MTT法測試了細胞毒作用,結果顯示化合物1g、2k、2h、2i和3g具有顯著的抑制NO生成的作用,其抑制NO生成IC50值分別為14.8、17.4、22.3、18.3和7.0μM。我們結合化合物的結構特征和活性信息,簡單討論了其構效關系。接著,我們又對化合物8的衍生物(28個)進行了抑

5、制肝癌細胞株QGY-7703、HepG-2和SMMC-7721的活性篩選和正常肝細胞QSG-7701的毒性選擇性研究,這批衍生物都含有α-亞甲基-γ-丁內酯的藥效團,根據(jù)測試結果來看,抑制肝癌細胞活性比陽性對照藥5-Fu強,對正常干細胞毒性比5-Fu弱,有進一步研究價值。相比較而言,化合物5h活性最顯著,該化合物和5-Fu對肝癌細胞株HepG-2、QGY-7703、SMMC-7721的IC50分別7.51、3.06、4.08μM和15.