10位修飾喜樹堿衍生物的合成及其抗腫瘤活性研究.pdf

1、為了提高喜樹堿衍生物的對腫瘤細胞的抑制增殖活性和生物利用度，增強其在血漿中的穩(wěn)定性，并降低毒性，本文用親核取代反應合成了18個新的氮雜環(huán)類喜樹堿衍生物，并通過NMR(<'1>H，<'13>C)，MS、IR確證了這些化合物的結構。該反應條件溫和，收率高，提高了喜樹堿類化合物內酯環(huán)穩(wěn)定性。 采用分子生物學手段，抓住喜樹堿衍生物抗腫瘤分子靶點是(Topoisomerase Ⅰ)這一特征，在分子水平上的對所合成的新衍生物活性進行了評價，

2、同時采用傳統(tǒng)的MTT法體外對新喜樹堿衍生物的抗腫瘤活性進行評價。結果所有新衍生物均顯示出不同程度的腫瘤抑制活性，表現(xiàn)在與DNA-TopoⅠ形成三聯(lián)體和對腫瘤細胞的體外抑制活性。新衍生物11、21、22對Topoisomerase Ⅰ的抑制活性優(yōu)于喜樹堿，并具有較低的細胞毒性。這些新喜樹堿衍生物保持了活性部位內酯環(huán)的穩(wěn)定性，大大降低了毒性，增加了藥物的生物利用度。 化合物11、21、22對人結腸癌HCT-8裸鼠異種移植瘤生長具有明

3、顯的抑制作用，尤其是化合物11的抑瘤率達到62.6％而其給藥劑量是1.3mg/kg只有陽性對照物Topotecan(8)的六分之一，其他兩組化合物21、22的抑瘤率分別為51.3％和50.0％。 化合物11在對人結腸癌HCT-8裸鼠異種移植瘤生長抑制活性、體外抑制腫瘤細胞增殖活性和抗腫瘤作用靶點Topo Ⅰ抑制活性中均表現(xiàn)良好的抗腫瘤效果，而且在人體血漿內環(huán)境的pH值條件下穩(wěn)定，有利于延長代謝的半衰期，具有很好的進一步開發(fā)前景。