新型β-內(nèi)酰胺和甘草次酸雜環(huán)衍生物的研究及其核心偶極環(huán)加成反應(yīng)的改進(jìn)和應(yīng)用.pdf

1、天然來源生物活性化合物的結(jié)構(gòu)改造是發(fā)現(xiàn)新藥先導(dǎo)化合物的一個(gè)重要途徑，進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的有效的手段之一就是在活性先導(dǎo)母體分子中引入雜環(huán)結(jié)構(gòu)片斷。本論文以β-內(nèi)酰胺抗生素母核化合物及甘草次酸(GA，甘草的主要活性三萜類化合物)等天然來源化合物為基礎(chǔ)，通過引入五元雜環(huán)片斷等結(jié)構(gòu)改造的手段，設(shè)計(jì)并合成了系列新型結(jié)構(gòu)的藥物前體衍生物；經(jīng)過初步活性測試，發(fā)現(xiàn)了較高活性的化合物。同時(shí)，深入地研究了合成上述目標(biāo)產(chǎn)物所應(yīng)用的核心反應(yīng)．1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)得

2、反應(yīng)方法與反應(yīng)條件，并對(duì)其應(yīng)用進(jìn)行了詳細(xì)描述。 β-內(nèi)酰胺抗生素通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而達(dá)到殺滅細(xì)菌的效果，但是其核心β-內(nèi)酰胺環(huán)很容易被β-內(nèi)酰胺酶水解破壞。自從發(fā)現(xiàn)青霉素以來，各種不同結(jié)構(gòu)的β-內(nèi)酰胺類抗生素被用來殺滅細(xì)菌，至今仍有40多個(gè)此類藥物應(yīng)用于臨床。它們從結(jié)構(gòu)上都擁有β-內(nèi)酰胺環(huán)核心結(jié)構(gòu)，其區(qū)別在于分別含有不同結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈取代基而產(chǎn)生不同的藥理特性和對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性差別。由于這些抗生素的長期與廣泛使用，目前全

3、球范圍的對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐藥的病原菌急劇增加，其主要原因是各種β-內(nèi)酰胺酶不斷的出現(xiàn)。如今解決β-內(nèi)酰胺抗生素細(xì)菌耐藥性問題的方法有：(a)改變?chǔ)?內(nèi)酰胺類化合物的結(jié)構(gòu)，使之對(duì)β-內(nèi)酰胺酶不敏感；(b)聯(lián)合使用B．內(nèi)酰胺抗生素，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。 為了發(fā)現(xiàn)新的抗生素藥物，本論文從改造側(cè)鏈結(jié)構(gòu)入手，以穩(wěn)定的五元雜環(huán)為取代基，設(shè)計(jì)并合成了新型β-內(nèi)酰胺類抗生素和酶抑制劑雜環(huán)衍生物。基于苯唑青霉素的結(jié)構(gòu)和實(shí)驗(yàn)室之前的工作，并充

4、分利用芳基異嗯唑環(huán)的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和特殊的生物認(rèn)知性，設(shè)計(jì)了側(cè)鏈包含(3-芳基-4-取代)異嗯唑-5-甲酰基基團(tuán)的青霉素類和頭孢菌素類衍生物。以苯甲醛系列化合物為原料通過成肟、1，3-偶極環(huán)加成和氧化等反應(yīng)合成了側(cè)鏈片斷：通過與母環(huán)化合物連接完成了對(duì)目標(biāo)化合物的合成。最終得到了系列青霉素衍生物(如下圖，R-IS-6類化合物17個(gè))和系列頭孢菌素衍生物(包括R-IS-7類7個(gè)、R-IS-D類6個(gè)、R-IS-T類3個(gè))。改進(jìn)了合成工藝，使之適用

5、于大規(guī)模生產(chǎn)；尤其是在偶極環(huán)加成反應(yīng)中應(yīng)用Cu(I)做催化劑，取得比較理想的結(jié)果。對(duì)代表性化合物進(jìn)行了抗菌活性試驗(yàn)，顯示出較強(qiáng)的抗菌活性。同時(shí)，基于β-內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦結(jié)構(gòu)，利用點(diǎn)擊化學(xué)和組合化學(xué)思想，設(shè)計(jì)并合成了2B-三氮唑雜環(huán)取代的B-內(nèi)酰胺酶抑制劑類衍生物。以6-APA為起始原料，合成了含有疊氮基團(tuán)取代的中間體；進(jìn)而利用疊氮化物與不同端炔化合物的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)方便的合成了目標(biāo)分子；并改進(jìn)了三氮唑類B．內(nèi)酰胺衍生物的合

6、成方法。甘草次酸是甘草的主要活性化合物，其衍生物具有多種藥理活性如抗炎、抗病毒、抗變應(yīng)性、抗肝毒、抗癌等活性并可抑制黑色素的生成。最近研究發(fā)現(xiàn)甘草次酸可以延緩自身免疫疾病的發(fā)展，是一類具有甜味的化合物，并已被廣泛的應(yīng)用于美白和防曬化妝品中。但是該類藥物長期大劑量服用可引起類醛固酮增多等毒副作用。因此，要提高療效、降低毒副作用并發(fā)現(xiàn)新的生物活性，需要對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，合成結(jié)構(gòu)新穎的衍生物。 基于18B-甘草次酸構(gòu)效關(guān)系的分析以及對(duì)

7、分子中多個(gè)官能團(tuán)的化學(xué)反應(yīng)特性的認(rèn)識(shí)，本論文設(shè)計(jì)并合成了兩個(gè)系列新型雜環(huán)取代系列的甘草次酸衍生物。合成中以18B-甘草次酸為原料，通過1，3-偶極環(huán)加成核心反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。先是在甘草次酸的母體結(jié)構(gòu)的活性位點(diǎn)(如3-羥基和30-羧基)引入疊氮或端炔基團(tuán)；所生成中間體再進(jìn)一步進(jìn)行偶極環(huán)加成反應(yīng)，生成1，2，3．三氮唑環(huán)和異噁唑環(huán)片斷，并通過雜環(huán)橋引入其他的具有增效作用的取代基如糖基、芳香基團(tuán)、胺基等；并且對(duì)反應(yīng)比較特殊的甘草次酸類衍生物參

8、與的反應(yīng)進(jìn)行了條件優(yōu)化，取得了較好的結(jié)果。為進(jìn)一步的生物活性測試、結(jié)構(gòu)優(yōu)化乃至獲得高效低毒的新型先導(dǎo)分子打下了基礎(chǔ)。 新型甘草次酸雜環(huán)類衍生物：其中，Gly代表糖類取代基；Ar代表芳香環(huán)取代基：X、Y是氧或氮原子。 為了保證以上合成工作的順利進(jìn)行，本論文深入研究了上述兩類目標(biāo)化合物合成的核心反應(yīng)——疊氮化物或腈氧化物與端炔化合物之間的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)。論文綜述了偶極環(huán)加成反應(yīng)和點(diǎn)擊化學(xué)的進(jìn)展，特別對(duì)Cu(I)催化的