簡介：中南大學(xué)碩士學(xué)位論文一個中國漢族遺傳性視力障礙大家系的臨床及遺傳學(xué)研究姓名陳瑛申請學(xué)位級別碩士專業(yè)神經(jīng)內(nèi)科指導(dǎo)教師李國良20090501七年制學(xué)位論文英文摘要ABSTRACTACLINICALANDSCIENTIFICRESEARCHOFACHINESEFAMILYWITHVISUALDISORDERPURPOSETHEDIAGNOSISOFACHINESEFAMILYWITHVISUALDISORDERISPATHOLOGICALMYOPIATHEPURPOSEOFTHISSTUDYISTOELUCIDATETHEGENETICBASISOFCHINESEFAMILYWITHPATHOLOGICALMYOPIABYLINKAGEMAPPINGMETHODSONECHINESEFAMILYWITHPATHOLOGICALMYOPIAWASCOLLECTEDFORTHISSTUDYADETAILEDCLINICALEXAMINATIONOFTHEEYEWASPERFORMEDFORALLPATIENTSINTHISFAMILYTHEGENOMICDNAOFTWENTYFAMILYMEMBERSWEREEXTRACTEDFROMPERIPHERALBLOODLEUKOCYTES，ACCORDINGTOTHESTANDARDMETHODSOFPROTOC01POLYMORPHICMARKERSWERESELECTEDFROMTHEREGIONSWHICHHARBORALLKNOWNLOCILINKEDWITHPATHOLOGICALMYOPIATHEMARKERSWEREAMPLIFIEDBYPOLYMERASECHAINREACTIONPCRFRAGMENTSWERESEPARATEDBYELECTROPHORESISTHROUGH12％POLYACRYLAMIDEGELSHAPLOTYPESWERECONSTRUCTEDMANUALLYACCORDINGTOTHEPATTERNOFTHEBANDSONTHEGELSTWOPOINTLODSCORESWERECALCULATEDUSINGTHESUBROUTINEMLINKOFTHELINKAGEPACKAGEVERSION52RESULTSTHELODSCOREOFEACHSELECTEDMARKERWITHPATHOLOGICALMYOPIAINCHINESEFAMILYWASNEGATIVECONCLUSIONALLKNOWNCANDIDATEGENESASSOCIATEDWITHPATHOLOGICALMYOPIAWEREEXCLUDEDFROMTHEFAMILYANDANEWDISEASECAUSINGLOCUSMAYBEEXISTINTHISFAMILYKEYWORDSPATHOLOGICALMYOPIA；LINKAGEANALYSIS；AUTOSOMALDOMINANTIL

簡介：中國醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文沈陽地區(qū)鼻及咽部非霍奇金淋巴瘤臨床病理、EB病毒相關(guān)性及細(xì)胞遺傳學(xué)研究姓名何艷姣申請學(xué)位級別博士專業(yè)病理學(xué)與病理生理學(xué)指導(dǎo)教師賈心善20050301‘～●?！瘛??！馹●。一中文論著摘要、～，。，～，沈陽地區(qū)鼻及咽部非霍奇金淋巴瘤I瞄床病理、EB病毒相關(guān)性及細(xì)胞遺傳學(xué)研究前言及目的鼻及咽部為結(jié)外淋巴瘤常見的發(fā)生部位，僅次于胃腸道。我國的結(jié)外淋巴瘤以鼻及咽部非霍奇金淋巴瘤多見，尤其以鼻NK／T細(xì)胞淋巴瘤為甚。鼻NK／T細(xì)胞淋巴瘤是發(fā)生于鼻及面部中線的進(jìn)行性破壞性損害的疾病，以往曾命名為壞死性肉芽腫、惡性肉芽腫、中線惡性網(wǎng)織細(xì)胞增生癥MMR、多形性網(wǎng)織細(xì)胞增生癥PMR及致死性中線肉芽腫LMG等。T994年10月在香港召開的鼻及淋巴結(jié)外血管中心性淋巴瘤的國際學(xué)術(shù)研討會上，JAFFE等首次命名鼻NK／T細(xì)胞淋巴瘤，WHO淋巴造血組織腫瘤新分類中正式列出了NK／T細(xì)胞淋巴瘤。該腫瘤在亞洲及南美洲地區(qū)發(fā)病率較高，而在西歐和北美地區(qū)則很少見到，目前已成為國內(nèi)外的研究熱點(diǎn)。EPSTEINBARR病毒EBV是一種廣泛存在于人類中的線性雙鏈DNA／皰疹病毒，感染人體后，可引起多種改變。自1964年EPSTEINMA在BURKITT淋巴瘤細(xì)胞系中首先發(fā)現(xiàn)EPSTEINBARR病毒EBV以來，已證明其是傳染性單核細(xì)胞增多癥的病原體，并在鼻咽癌、霍奇金氏病HD、非霍奇金氏淋巴瘤NHL、免疫抑制個體的淋巴增生性疾病等組織中先后檢測出EB病毒，并認(rèn)為這些疾病的發(fā)生與EB病毒有關(guān)。近來～些研究資料顯示，EB病毒與鼻及咽部NK／T細(xì)胞淋巴瘤有一定相關(guān)性。P53基因是近年來研究較多的一種腫瘤抑制基因，它位于染色體17P13，分為野生型和突變型兩種。野生型P53參與了DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞凋亡及抑制血管生成等過程。P53基因的突變使上述功能喪失，從而導(dǎo)致腫瘤的形成。P53基因的缺失或突變被認(rèn)為與人類50％～60％的腫瘤有關(guān)。母一連環(huán)素BCATENIN是一種多功能細(xì)胞漿內(nèi)的可溶性蛋白，它是承擔(dān)WNT信號向細(xì)胞內(nèi)傳遞致使細(xì)胞增殖的中間分子，在腫瘤發(fā)生及發(fā)展上起重要作用；同時(shí)它作為細(xì)胞聞?wù)掣浇Y(jié)構(gòu)上皮鈣粘素一連

簡介：上海交通大學(xué)碩士學(xué)位論文急性淋巴細(xì)胞白血病遺傳學(xué)分布情況分析姓名姚穎申請學(xué)位級別碩士專業(yè)內(nèi)科學(xué)（血液）指導(dǎo)教師陳賽娟20090501上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院碩士學(xué)位論文非易位結(jié)構(gòu)異常130例127，常見簡單易位251例，其他簡單易位24例，復(fù)雜易位20例。T922BCRABL是成人ALL中發(fā)生率最高的異常，明顯高于兒童231VS102，P50條）核型多見于兒童ALL，明顯高于成人134VS43，P00001。T1221TELAML1、T814IGHMYC和T1119MLLENL均見于兒童ALL，成人ALL中未發(fā)現(xiàn)。在我們的兒童ALL中，T922BCRABL的發(fā)生率明顯高于西方國家，但和亞洲一些國家接近，而T1221TELAML1的發(fā)生率則低于西方國家，這兩點(diǎn)可能是中國人群的分布特點(diǎn)。另外，9P異常是ALL中非隨機(jī)性的改變，本文將涉及到9號染色體短臂的結(jié)構(gòu)異常進(jìn)行整理，涉及9P異常的簡單易位5例，非易位的結(jié)構(gòu)異常12例，從中我們發(fā)現(xiàn)無論是缺失或是易位，9P異常的斷裂點(diǎn)多集中在9P2122。關(guān)鍵詞急性淋巴細(xì)胞白血病，核型分析，分子生物學(xué)，9號染色體短臂6

簡介：上篇流式細(xì)胞術(shù)在鑒別診斷MDS和疾病特征及預(yù)后指示中的臨床應(yīng)用第一章基于CD34細(xì)胞免疫表型的低危MDS流式診斷積分系統(tǒng)的構(gòu)建及相關(guān)免疫表型模式的生物學(xué)意義探討目的研究低危骨髓增生異常綜合征MDS骨髓中CD34原始細(xì)胞免疫表型模式以及在疾病診斷及預(yù)后中的意義。材料與方法采用CD45SSC設(shè)門四色流式細(xì)胞術(shù)檢測21例正常人和良性血液病基準(zhǔn)組、核型異常IPSS分類低危MDS患者21例陽性對照組、核型正常IPSS分類低危MDS患者45例待檢組和16例IPSS分類高危MDSMDSAML患者CD34原始細(xì)胞比例以及下列抗原在CD34細(xì)胞中的表達(dá)比例CD117、CD133、CD11B、CD15、CD4、CD56以良性血液病患者免疫表型表達(dá)均數(shù)2個標(biāo)準(zhǔn)差為基準(zhǔn)任一種抗原表達(dá)超過這個基準(zhǔn)值則定義為異?；蜿栃栽u為1分建立流式評分系統(tǒng)對MDS患者進(jìn)行評分。結(jié)果①基準(zhǔn)組流式評分02分和37分的比例分別為100％2121和0％021陽性對照組患者流式評分02分和37分的比例分別為238％521、762％1621核型正常低危MDS患者流式評分02分和37分的比例分別為222％1045、778％3545高危組流式評分為02分和37分的比例分別為250％416和750％1216流式評分診斷核型正常MDS的靈敏度和特異性可達(dá)778％和100％。②核型正常低?；颊逤D34細(xì)胞超過基準(zhǔn)值者比例較低且共表達(dá)CD117比例也低主要表現(xiàn)為CD34細(xì)胞共表達(dá)CD133、CD11BCD15和CD4CD56而高危組病例CD34細(xì)胞超過基準(zhǔn)值者比例明顯升高共表達(dá)CD117CD133超過基準(zhǔn)值者比例極高但共表達(dá)髓系成熟抗原CD11BCD15和淋系抗原CD4CD56超過基準(zhǔn)值者比例極低。核型異常低危組情況介于上述兩組之間。③低危MDS患者CD11B和CD15以及CD4和CD56在CD34細(xì)胞中具有顯著的同步表達(dá)CD117和CD133在CD34細(xì)胞中的表達(dá)比例不顯示同步表達(dá)。④低危MDS患者流式評分與IPSS積分顯示微弱正相關(guān)其中與外周血細(xì)胞減少系數(shù)顯示正相關(guān)與骨髓形態(tài)學(xué)原始細(xì)胞比例明顯反相關(guān)與核型預(yù)后好中差無明顯相關(guān)。⑤骨髓低增生和HLADR15陽性患者通常獲得較高的流式評分4分或更高。⑥在本積分系統(tǒng)中獲得高流式積分的MDS患者總生存優(yōu)于低流式積分患者。結(jié)論①由CD34原始細(xì)胞相關(guān)免疫表型構(gòu)建的流式評分在輔助診斷無染色體異常無環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多無原始細(xì)胞增多的低危MDS上顯示良好的敏感性和特異性。②本系統(tǒng)中核型正常的低危MDS→核型異常的低危MDS→高危MDSMDSAML不同的CD34原始細(xì)胞比例及其免疫表型表達(dá)模式可能體現(xiàn)了疾病的克隆性演化。③低危MDS的免疫發(fā)病因素可能是該流式系統(tǒng)的病理基礎(chǔ)。第二章改進(jìn)的MDS流式診斷積分系統(tǒng)的建立與鞏固及其臨床意義分析目的通過納入新的具有特定意義的免疫表型構(gòu)建一個改進(jìn)的通用型MDS流式診斷積分系統(tǒng)評估其在各類MDS亞型中的診斷價(jià)值并探討分析該流式積分系統(tǒng)的臨床意義。材料與方法診斷列和鞏固列雙列設(shè)計(jì)診斷列包括檢測45例對照組患者良性血液病和99例MDS組患者核型正常WHO分類低危MDS50例核型異常低危MDS23例高危MDS26例鞏固列包括28例良性血液病患者和20例MDS患者。采用CD45SSC設(shè)門四色流式細(xì)胞術(shù)CD34原始細(xì)胞比例以及下列抗原在CD34細(xì)胞中的表達(dá)比例CD38、CD19、CD117、CD7、CD11B、CD15、CD4、CD56以對照組免疫表型表達(dá)為基準(zhǔn)均數(shù)加或減2個標(biāo)準(zhǔn)差或通過受試者工作特征曲線ROC曲線來計(jì)算基準(zhǔn)值任一種抗原表達(dá)低于或超過這個基準(zhǔn)值則定義為異?；蜿栃云渲蠧D34細(xì)胞比例評分按照以下規(guī)則25％、510％和＞10％分別評為1分、2分和3分CD19或CD38表達(dá)低于基準(zhǔn)值評為1分CD117、CD7、CD11B、CD15、CD4或CD56表達(dá)超過基準(zhǔn)值評為1分各項(xiàng)評分累積為MDS患者的流式總分。結(jié)果①基準(zhǔn)對照組流式評分03分和47分的比例分別為100％2121和0％021MDS組患者流式評分03分和37分的比例分別為182％521和818％1621。流式評分診斷MDS的靈敏度和特異性可達(dá)818％和100％。②鞏固分析顯示該系統(tǒng)診斷鞏固組MDS的敏感性和特異性達(dá)到850％和929％與診斷組敏感性和特異性相符診斷正確率流式診斷與臨床形態(tài)診斷相符率可達(dá)896％。③核型正常低危MDS患者CD34細(xì)胞高表達(dá)淋系和成熟髓系抗原CD4、CD56、CD15和CD11B而核型異常MDS患者CD34細(xì)胞高表達(dá)干祖細(xì)胞分化及增殖抗原CD34、CD38、CD19、CD117和CD7核型異常低危MDS上述抗原表達(dá)介于二者之間。④來自于CD4、CD56、CD15和CD11B異常表達(dá)的流式積分定義為早期積分而來自于CD34、CD38、CD19、CD117和CD7異常表達(dá)的積分定義為進(jìn)展積分低危MDS獲得高的早期積分高危MDS獲得高的進(jìn)展積分早期積分和進(jìn)展積分相互拮抗低增生MDS獲得高的早期積分高增生MDS獲得高的進(jìn)展積分。⑤流式總積分和進(jìn)展積分與WHO分類和IPSS預(yù)后分類呈正相關(guān)而早期積分與IPSS預(yù)后分類呈反相關(guān)⑥流式總積分與MDS患者是否存在輸血依賴無關(guān)聯(lián)高的流式總積分和進(jìn)展積分預(yù)示著MDS患者較差的生存相反的是早期積分卻是MDS患者預(yù)后好的一個標(biāo)志此外同時(shí)具有高的早期積分和進(jìn)展積分的患者顯示最差的生存。結(jié)論①改進(jìn)的流式積分系統(tǒng)無論是診斷低危MDS還是高危MDS均展現(xiàn)了良好的敏感性和特異性有助于我們在臨床診斷前提供一個初步診斷或協(xié)助診斷②兩種針對疾病早期或進(jìn)展的積分分布設(shè)定可協(xié)助我們對MDS患者分類和預(yù)后進(jìn)行合理判斷③獨(dú)特的抗原表達(dá)模式和流式積分分布反映了疾病克隆性演化的階段特點(diǎn)。下篇PCG家族蛋白在MDS表觀遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制中的作用研究第三章MDS患者PCG家族基因表達(dá)水平分析以及與P15INK4B甲基化、表觀遺傳治療和疾病預(yù)后的關(guān)系目的PCG家族是影響表觀遺傳學(xué)修飾的關(guān)鍵基因家族然而其在MDS中的研究罕見報(bào)道。在本章節(jié)中我們首次研究MDS患者骨髓PCG家族基因BM11、EZH2、RING1、SUZ12和EED表達(dá)水平并分析其與P15INK4B甲基化、地西他濱治療和疾病預(yù)后的關(guān)系。材料與方法采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測21例正常對照、54例MDS患者、15例MDS轉(zhuǎn)化的AMLMDSAML患者骨髓單個核細(xì)胞PCG家族基因BMI1、RING1、EZH2、SUZ12和EED表達(dá)水平地西他濱治療前后的PCG基因表達(dá)水平也被檢測甲基化特異性PCR檢測MDS患者P15INK4B甲基化狀況。在此基礎(chǔ)上分析PCG家族基因表達(dá)與P15INK4B甲基化、地西他濱治療、IPSS預(yù)后積分及生存時(shí)間的關(guān)系。結(jié)果①與正常對照相比MDS和MDSAML患者BMI1、EZH2和RING1基因表達(dá)水平明顯增高而SUZ12和EED表達(dá)水平無明顯差別高危MDS與低危MDS相比有著更高的BMI1、EZH2和RING1基因表達(dá)在MDS患者中BMI1、EZH2和RING1三者表達(dá)水平呈現(xiàn)明顯的同步相關(guān)性。②704％的MDS病人展現(xiàn)P15INK4B甲基化與無P15INK4B甲基化的病人相比P15INK4B甲基化的MDS病人伴有明顯增高的EZH2基因表達(dá)但不伴有BMI1、RING1、SUZ12和EED表達(dá)增高。③地西他濱治療后P15INK4B甲基化異常頻率下降EZH2和RING1表達(dá)水平明顯下降但BMI1表達(dá)水平與治療前無明顯差別。④增高BMI1、EZH2和RING1基因表達(dá)水平與患者不利的IPSS預(yù)后積分正相關(guān)此外也與患者外周血細(xì)胞減少嚴(yán)重程度和骨髓原始細(xì)胞比例增高正相關(guān)。⑤BMI1、EZH2和EED表達(dá)水平高的患者伴有較差的生存而RING1和SUZ12表達(dá)水平對生存無顯著影響B(tài)MI1和EZH2是MDS患者獨(dú)立的預(yù)后因素。結(jié)論①PCG家族基因BMI1、EZH2和RING1的過表達(dá)頻繁發(fā)生于MDS且預(yù)示著患者不利的預(yù)后積分和生存。②EZH2高表達(dá)伴隨著高的P15INK4B甲基化發(fā)生且在地西他濱治療后表達(dá)明顯下降提示了EZH2可能參與了MDS的表觀遺傳學(xué)發(fā)病。第四章PCG蛋白BMI1在MDS克隆細(xì)胞增殖凋亡轉(zhuǎn)換中的作用機(jī)制研究目的PCG蛋白BMI1在正常造血和白血病干細(xì)胞的自我更新和增殖中發(fā)揮關(guān)鍵作用。上一章我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)MDS患者單個核細(xì)胞過表達(dá)BMI1MRNA且預(yù)示著不利的預(yù)后生存。在本章節(jié)我們將在CD34細(xì)胞和MDS細(xì)胞系上研究PCG蛋白BMI1與MDS克隆細(xì)胞增殖和凋亡的關(guān)系探討其在克隆細(xì)胞凋亡增殖轉(zhuǎn)換中的作用。材料與方法采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR和流式細(xì)胞術(shù)檢測34例MDS患者骨髓CD34細(xì)胞BMI1MRNA蛋白表達(dá)和細(xì)胞凋亡構(gòu)建BMI1的真核基因表達(dá)質(zhì)粒和SIRNA干擾體系采用ANNEXINV法、MTT法和7AAD標(biāo)記研究BMI1過表達(dá)或低表達(dá)對MDS來源的細(xì)胞系MDSL的凋亡、增殖和細(xì)胞周期的影響采用免疫印跡檢測BMI1下游蛋白的表達(dá)來研究其效應(yīng)機(jī)制最后在不同的細(xì)胞毒藥物作用下評估BM1過表達(dá)或低表達(dá)的MDSL細(xì)胞對這些藥物的凋亡敏感性。結(jié)果①與正常對照相比高危MDS患者CD34細(xì)胞高表達(dá)BMI1MRNA和蛋白低危MDS患者并無BMI1的明顯高表達(dá)MDSCD34細(xì)胞凋亡與BMI1表達(dá)呈現(xiàn)明顯的反相關(guān)。②MDS患者存在明顯異常的增殖凋亡比高危MDS患者BMI1P53比值明顯增高盡管低危MDS伴隨有P53的高表達(dá)BMI1P53比值也顯著高于正常對照。③過表達(dá)BMI1的MDSL細(xì)胞呈現(xiàn)更強(qiáng)的增殖活力細(xì)胞的自身凋亡也明顯受抑而BMI1沉默后的MDSL細(xì)胞則呈現(xiàn)明顯受抑的增殖和增高的凋亡。細(xì)胞周期分析顯示過表達(dá)BMI1的MDSL細(xì)胞呈現(xiàn)增加的S期細(xì)胞而BMI1的沉默導(dǎo)致明顯的G1期阻滯。④BMI1的過表達(dá)明顯抑制P16INK4A、PHOSP53SER46表達(dá)和CASPASE39等凋亡蛋白的剪切而BMI1的沉默能夠增強(qiáng)P16INK4A、PHOSP53SER46、BAX表達(dá)和和CASPASE39等凋亡蛋白的剪切。⑤BMI1的沉默增強(qiáng)TNFALPHA和TRAIL誘導(dǎo)的MDSL細(xì)胞凋亡。BMI1過表達(dá)的MDSL細(xì)胞耐受AZA和DAC的毒性而BMI1被抑制后AZA和DAC誘導(dǎo)的凋亡明顯增加。⑥與低表達(dá)BMI1的患者相比高表達(dá)BMI1的患者IPSS預(yù)后積分增高生存時(shí)間縮短。結(jié)論①M(fèi)DS克隆細(xì)胞通過BMI1的過表達(dá)抑制多種凋亡蛋白抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)增殖誘導(dǎo)克隆細(xì)胞產(chǎn)生凋亡抵抗和藥物耐受從而維持惡性生物學(xué)特征。②BMI1可能作為一個潛在的治療靶點(diǎn)其表觀遺傳學(xué)作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。第五章PCG蛋白EZH2在MDS表觀遺傳學(xué)發(fā)病中作用的初步研究目的PCG蛋白EZH2在組蛋白H3K27甲基化介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄沉默中發(fā)揮關(guān)鍵作用然而其在MDS中的作用尚無研究。在本章節(jié)我們初步研究MDS患者PCG蛋白EZH2的基因功能定位及過表達(dá)的發(fā)生機(jī)制為進(jìn)一步深入研究EZH2在MDS表觀遺傳學(xué)發(fā)病中作用奠定基礎(chǔ)。材料與方法采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR和流式細(xì)胞術(shù)檢測34例MDS患者骨髓CD34細(xì)胞EZH2MRNA蛋白表達(dá)和和細(xì)胞凋亡采用AGILENTMIRNAS微陣列分析獲取MDS患者和正常對照CD34細(xì)胞MIRNAS譜的差異性表達(dá)分析靶向EZH2MIRNAS的表達(dá)狀況采用基于TAQMANMIRNAS檢測的熒光定量PCR驗(yàn)證靶向EZH2的MIRNAS表達(dá)狀況采用定量PCR在MDS細(xì)胞系和多個AML細(xì)胞系中檢測EZH2表達(dá)和相應(yīng)的靶向MIRNA表達(dá)。綜合分析EZH2表達(dá)和相應(yīng)MIRNAS表達(dá)的關(guān)系。結(jié)果①與正常對照相比低危MDS和高危MDS患者CD34細(xì)胞均高表達(dá)EZH2MRNA和蛋白在MDS和AML細(xì)胞系也得到類似的結(jié)果EZH2蛋白表達(dá)與BMI1蛋白表達(dá)明顯呈正相關(guān)但與MDSCD34細(xì)胞凋亡呈反相關(guān)②來自于正常人和MDS患者CD34細(xì)胞的MICRNAS表達(dá)譜分析顯示靶向EZH2的MICRNAS包括MIR26AMIR98MIR101和LET7A表達(dá)下調(diào)。③定量PCR驗(yàn)證分析顯示與正常對照相比MDS患者中MIR101和MIR26A表達(dá)明顯下調(diào)而LET7A和MIR98表達(dá)無明顯變化。④靶向EZH2的MIRNA表達(dá)與EZH2MRNA表達(dá)相關(guān)性分析顯示MIR101和MIR26A的表達(dá)與EZH2MRNA表達(dá)呈現(xiàn)明顯的反相關(guān)MIR101和MIR26A的下調(diào)是導(dǎo)致了EZH2的過表達(dá)的一個重要因素。⑤MDS和白血病細(xì)胞系靶向EZH2的MIRNA分析顯示MDSL細(xì)胞和KG1A細(xì)胞MIR101和MIR26A表達(dá)明顯下調(diào)而結(jié)果①顯示在MDSL和KG1A細(xì)胞中EZH2的表達(dá)最高。結(jié)論①EZH2在MDS細(xì)胞系和白血病細(xì)胞系中呈現(xiàn)不同程度的高表達(dá)尤其在MDSL細(xì)胞系和KG1A細(xì)胞系結(jié)合MDS患者中EZH2的高表達(dá)及與BMI1和細(xì)胞凋亡的關(guān)系我們推測EZH2在MDS中可能屬于癌基因的范疇。②MDS患者中靶向EZH2的MIR101和MIR26A的表達(dá)下調(diào)是EZH2過表達(dá)的一個重要原因。③MDSL和KG1A細(xì)胞是研究EZH2和MIR10126A功能的最佳細(xì)胞系。

簡介：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文支氣管哮喘分子遺傳學(xué)的研究姓名高金明申請學(xué)位級別博士專業(yè)呼吸內(nèi)科學(xué)指導(dǎo)教師林耀廣邱長春200151引言支氣管哮喘是常見的呼吸系統(tǒng)疾病，患病率為48％，近年來有逐漸增高的趨勢‘”。哮喘的本質(zhì)是氣道的慢性非特異性炎癥，氣道高反應(yīng)性是哮喘的典型特點(diǎn)。哮喘的發(fā)病機(jī)制涉及了免疫、遺傳、神經(jīng)、環(huán)境等因素，但確切機(jī)制尚不明了。哮喘的遺傳傾向在很早以前就被認(rèn)識，但哮喘的遺傳并不遵循經(jīng)典的孟德爾遺傳定律。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，研究表明哮喘是一復(fù)雜的多基因疾病‘“，哮喘的發(fā)病是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果‘”。1989年COOKSON等首先報(bào)道在第1L號染色體長臂存在調(diào)節(jié)特應(yīng)質(zhì)的基因座位‘“。以后歐美學(xué)者采用全基因組掃描GENOMEWIDESCAN和侯選基因多態(tài)性分析CANDIDATEGENEPOLYMORPHISM這兩種途徑，在幾條染色體上定位了與哮喘及其表型PHENOTYPE相連鎖的基因座位10CI”168”。綜合這些作者在多種族研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，他們的共同之處在于1第5號染色體長臂5Q3133的某一座位和氣道高反應(yīng)性相連鎖，2第6號染色體短臂6P2123的基因座位和IGE，SPT，EOS，SIGE相連鎖。在6P2123區(qū)域內(nèi)含有調(diào)節(jié)機(jī)體特異性免疫應(yīng)答的主要組織相容復(fù)合物RMAJORHISTOCOMPTIBILITYCOMPLEX，MHC基因，調(diào)節(jié)氣道炎癥反應(yīng)的腫瘤壞死因子TUMORNECROSISFACTOR，丁NF0【和淋巴毒素1YMPHOTOXIN，ULC【基因。在5Q3133區(qū)域內(nèi)存在編碼D2腎上腺素受體132ADRENERGICRECEPTOR，DAR基因，P2AR基因的單核苷酸多態(tài)。生SIGLENUCLEOTIDEPOLYMORPHISMS，SNPS明顯改變了P2AR的功能，并與氣道反應(yīng)性、對支氣管舒張劑的反應(yīng)、哮喘的狀態(tài)夜間哮喘明顯相關(guān)。結(jié)合以前研究工作的基礎(chǔ)及臨床中實(shí)踐發(fā)現(xiàn)的難以解釋的問題如不同個體對支氣管舒張劑的反應(yīng)不一樣、不同個體氣道炎癥嚴(yán)重程度的差異，我們將研究的重點(diǎn)放在HLADQ基因、TNFA／LTCD基、PAR基因和支氣管哮喘及其表型的關(guān)系上。本研究分三部分第一部分HLADQAI，DQBL基因多態(tài)性和支氣管哮喘及特應(yīng)質(zhì)的關(guān)系第二部分TNFA／LTCT基因多態(tài)性和支氣管哮喘及哮喘嚴(yán)重狀態(tài)的關(guān)系第三部分PAR基因單核苷酸多態(tài)性和支氣管哮喘及對隊(duì)激動劑反應(yīng)間的關(guān)系2

簡介：中南大學(xué)碩士學(xué)位論文結(jié)節(jié)性硬化癥的分子遺傳學(xué)研究姓名宋濤申請學(xué)位級別碩士專業(yè)遺傳學(xué)指導(dǎo)教師李麓蕓20050501ABSTRACTAIMTOESTABLISHTHEGENEDIAGNOSISMETHODSFORTSCGENEINTUBEROUSSCLEROSISPATIENTSANDIDENTIFYTHEMUTATIONSOFTSC1GENEANDTSC2GENEMETHODSTHEWHITEBLOODCELLGENOMICDNAFROM3CHINESEPATIENTSWITLLTUBEROUSSCLEROSISWASISOLATEDANDAMPLIFIEDBYPOLYMERASECHAINREACTIONPCRTHEPCRPRODUCTSWEREANALYZEDBYDENATURINGHIGHPERFORMANCELIQUIDCHROMATOGRAPHYDHPLCTHESAMPLESWITHABNORMALPROFILESWERESEQUENCEDRESULTSFIVEMUTATIONSWEREIDENTIFIEDINCLUDING2SAMESENSEMUTATIONS，LDELETIONMUTATIONAND2MISSENSEMUTATIONSINTHEFIRSTPATIENT，ASAMESENSEMUTATIONOCCURREDINEXON10OFTSC1921T十C1ANDAMISSENSEMUTATIONWASINEXON10OFTSC1965TC、WHICHCAUSEDAMINOACIDCHANGES322MET4THRANDADELETIONMUTATIONWASINEXON11OFTSC21143DELG，RESULTINGINTHEREADINGFRAMESHIFTINTHESECONDPATIENTAMISSENSEMUTATIONWASOCCURREDINTHESECONDFRAGMENTOFEXON33OFTSC24258TA1WHICHCAUSEDAMINOACIDCHANGES1420SERTHRINT11ETHIRDPATIENT，ASAMESENSEMUTATIONOCCURREDINEXON10OFTSC2F1005C’G1CONCLUSIONTHEMETHODOFDHPLCWASUSEDINDETECTINGTSCMUTATIONSSUCCESSFULLYAND5MUTATIONSINTHETSCPATIENTSWEREIDENTIFIEDITWILLBEUSEFULINTHEMOLECULARDIAGNOSISOFTSCINTSCPATIENTSANDPRENATALDIAGNOSISASWELLASPREIMPLANTATIONGENETICDIAGNOSISPGDKEYWORDSTUBEROUSSCLEROSIS；MUTATION；DENATURINGHIGHPERFORMANCELIQUIDCHROMATOGRAPHY；POLYMERASECHAINREACTIONN

簡介：目的調(diào)查獻(xiàn)血者人群中H抗原缺失血型的表型頻率，研究其血清學(xué)和遺傳學(xué)特征。方法用單克隆抗H試劑進(jìn)行H抗原缺失血型篩查；對H抗原缺失血型標(biāo)本進(jìn)行血清學(xué)分析及ABO血型初步鑒定，用PCRSSP進(jìn)行ABO基因分型，對PCR擴(kuò)增FUT1和FUT2基因的蛋白編碼區(qū)產(chǎn)物進(jìn)行直接或克隆測序。結(jié)果從85390名獻(xiàn)血者中檢出10例H抗原缺失血型，均為副孟買型分泌型。對14例副孟買型標(biāo)本進(jìn)行FUT1基因分析，檢出H1NT547552△AG、H2NT880882△TT、H3NT658C→T利HNEW2NT328G→A4種隱性等位基因。這些個體的基因型分別為H1H16例、H1H27例利H3HNEW21例，其中H1等位基因占6785％，H2等位基因占2500％。共檢測12例副孟買型標(biāo)本的FUT2基因，發(fā)現(xiàn)均存在純合的NT357C→T突變，在FUT1基因型為H1H2的個體中還檢出NT716G→A突變，均為雜合子。未發(fā)現(xiàn)其他FUT2無效基因。血清學(xué)分析顯示14例個體的不規(guī)則抗A或抗B在37℃中均無活性，而有7例個體血清中存在37℃具有活性的抗H或抗HI。結(jié)論獻(xiàn)血者人群中副孟買型的表型頻率估計(jì)約為1∶8500，在所檢出的副孟買型個體中，H1和H2等位基因具有一定的地域流行特征，同時(shí)存在H1SE357和H2SE357716的單元型連鎖遺傳。

簡介：復(fù)旦大學(xué)博士學(xué)位論文散發(fā)性大腸癌DNA甲基化的臨床病理意義及其和遺傳學(xué)機(jī)制的關(guān)系研究姓名蔡國響申請學(xué)位級別博士專業(yè)腫瘤學(xué)指導(dǎo)教師師英強(qiáng)20060408復(fù)旦大學(xué)博士學(xué)位論文中文摘要多見的傾向。PT4“、P16“8、MGMT基因啟動子甲基化和MSI無顯著性關(guān)系。CIMP者中MSI的陽性率大于CIMP一者20O％VS71％，但P值為0158，未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義；5、微衛(wèi)星和染色體穩(wěn)定型微衛(wèi)星穩(wěn)定且為二倍體，MACS型SCRC的HMLHL基因啟動子甲基化的陽性率顯著低于MSI型MSI，無論二倍體或異倍體77％VS571％，P0031，MINTL基因啟動子甲基化的陽性率顯著高于CIN型微衛(wèi)星穩(wěn)定且為異倍體692％VS354％，尸0029，P16“8基因啟動子甲基化陽性率似高于CIN型462％VSL67％，尸0057。MACS型的CLMP陽性率顯著高于CIN型462％VS83％，P0004，而MACS型和MSI型在CIMP陽性率方面無顯著性差異。第三部分1、P14”、HMLHL、P16”“、MGMT、KRAS、APC、P53、BAX和TGFBRII蛋白陽性表達(dá)率分別為686％48／70、768％53／69、618％42／68、873％62／71、437％31／71、423％30／71、479％34／71、714％50／70和592％42／71；2、HMLHL辟0046、MGMTPO010基因的啟動子甲基化和相應(yīng)基因的失表達(dá)密切相關(guān)，而P14”和P16“基因啟動子甲基化和相應(yīng)基因的失表達(dá)無顯著性關(guān)系；3、MINTL基因啟動子甲基化和突變型P53蛋白表達(dá)密切相關(guān)盧0024，～I(xiàn)INTL基因啟動子甲基化者突變型P53蛋白陽性表達(dá)率低于MINTL基因啟動子甲基化一者；4、MGMT基因啟動子甲基化者具有KRAS蛋白高表達(dá)的趨勢PO070。CIMP和APC、P53、BAX、TGFL3RII蛋白表達(dá)均沒有顯著性關(guān)系，但和KRAS蛋白表達(dá)顯著相關(guān)PO043，CIMP者KRAS蛋白陽性表達(dá)率顯著高于CIMP一者。結(jié)論第一部分HMLHL、P16““8基因啟動子甲基化和CIMP具有顯著的臨床病理學(xué)意義。HMLHL基因啟動子甲基化的SCRC具有右半結(jié)腸癌多發(fā)和低分化癌多見的顯著性特征。P16““8基因啟動子甲基化的SCRC具有結(jié)腸癌多發(fā)、低分化癌多見、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多見和分期較晚的顯著性特征。CIMP的SCRC具有右半結(jié)腸癌多發(fā)、低分化癌多見、常有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和分期較晚的顯著性特點(diǎn)。第二部分1、MINTL、HMLHL基因啟動子甲基化以及CIMP和基因組遺傳學(xué)不穩(wěn)定性CIN和MSI具有密切的關(guān)系。MINTL基因啟動子甲基化者及CIMP者均表現(xiàn)為二倍體多發(fā)的顯著性特點(diǎn)，而HMLHL基因啟動子甲基化者則具有MSI多見的顯著性特點(diǎn)；2、MACS型的SCRC是SCRC的一個獨(dú)立亞型，具有和CIN型及MSI型不同的獨(dú)特的臨床病理和基因表達(dá)特征。MACS型SCRC的HMLHL基因啟動子甲基化的陽性率顯著低于MSI型，MINTL基因啟動子甲基化的陽性率顯著高于CIN型，CIMP陽性率顯著高于CIN型。提示多基因同時(shí)甲基化可能為MACS型SCRC的重要發(fā)病機(jī)制。HMLHL基因啟動子甲基化可能為MSI型SCRC的特異性發(fā)病機(jī)制，而在MACS型SCRC的發(fā)生發(fā)展過程中可能并

簡介：第一部分線索誘發(fā)海洛因渴求的臨床特征及相關(guān)因素分析目的了解線索誘發(fā)海洛因依賴者心理渴求的臨床特征及相關(guān)影響因素方法380名戒斷期海洛因依賴者208名強(qiáng)制和172名自愿戒毒者暴露于海洛因相關(guān)環(huán)境線索LIKERT分級法評定暴露前后海洛因渴求程度完成自編主觀戒斷反應(yīng)問卷測量暴露前后血壓、心率、瞳孔直徑大小填寫自編毒品使用情況和社會人口學(xué)資料比較暴露前后海洛因渴求程度及心率、血壓等生理指標(biāo)的變化尋找與線索誘發(fā)海洛因渴求程度相關(guān)的指標(biāo)第二部分DA、5HT受體基因海洛因依賴者心理渴求的遺傳易感性方法對第一部分的380名海洛因依賴者患者組和275名健康體檢者對照組分別采取靜脈血3ML用PCRRFLP和片段分析技術(shù)檢測5HT1438AG、DRDTAQIA、DRD2141CDELINS和DRDEXONIII48BPVNTR基因多態(tài)比較患者組和對照組基因型及等位基因是否有差異分析基因多態(tài)與線索誘發(fā)海洛因依賴者心理渴求程度的關(guān)系第三部分線索誘發(fā)海洛因渴求的功能磁共振研究目的探討參與海洛因依賴者心理渴求的特異神經(jīng)結(jié)構(gòu)為攻克渴求導(dǎo)致的復(fù)吸提供一定理論依據(jù)方法采用30TFMRI成像系統(tǒng)對觀看自然風(fēng)光和海洛因相關(guān)錄像的30名海洛因依賴者和17名健康對照組進(jìn)行全腦掃描比較兩組被試者觀看不同刺激時(shí)激活腦區(qū)的差異識別與海洛因渴求相關(guān)的特異腦區(qū)

簡介：目的1建立安全、可行的胚胎活檢方法2建立準(zhǔn)確、可靠、穩(wěn)定的可以應(yīng)用于胚胎種植前遺傳學(xué)診斷的FISH技術(shù)3利用熒光原位雜交技術(shù)對多元核發(fā)育而成的胚胎進(jìn)行研究分析多元核發(fā)育而成的胚胎染色體的異常性4利用熒光原位雜交技術(shù)對發(fā)育遲緩和胚胎碎片多的胚胎進(jìn)行21號染色體分析探討21號染色體非整倍性與胚胎形態(tài)學(xué)指征的相關(guān)性5將熒光原位雜交技術(shù)應(yīng)用于臨床的胚胎種植前遺傳學(xué)診斷結(jié)論1酸性TYRODES打孔法活檢成功率高于機(jī)械切割打孔法而且酸性TYRODES打孔法操作較機(jī)械切割打孔法簡單易掌握決定在以后實(shí)驗(yàn)中以酸性TYRODES打孔活檢方法為主要的活檢方法2在所選用和改進(jìn)的方法步驟進(jìn)行熒光原位雜交結(jié)果顯示其方法穩(wěn)定、雜交率高與國外報(bào)告文獻(xiàn)結(jié)果相似可以作為PGD研究和臨床應(yīng)用的方法3IVF受精和ICSI受精的3PN胚胎發(fā)育有差異證明IVF受精和ICSI受精的3PN中的原核的來源是不同導(dǎo)致胚胎第一次卵裂的方式也不同IVF受精和ICSI受精的3PN胚胎的性染色體的異常率非常高正常二倍體出現(xiàn)的比例極低分別為317﹪和294﹪因此在胚胎移植時(shí)多原核發(fā)育成的胚胎必須淘汰4胚胎卵裂的速度和胚胎碎片的多少與胚胎內(nèi)部染色體的非整倍性存在著相關(guān)性目前在不損傷胚胎的前提下還不能對胚胎的染色體進(jìn)行全面的分析時(shí)在選擇胚胎移植有必要選擇形態(tài)和卵裂速度都正常的胚胎5利用FISH技術(shù)進(jìn)行PGD治療9周期獲得2例妊娠說明該中心也具備了開展PGD臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)和能力

簡介：該文第一部分討論了熒光原位雜交技術(shù)在檢測白血病隱匿型T821易位中的應(yīng)用以T821Q22Q22易位累及的AML1、ETO基因的CO664、P1164探針的染色缽?fù)磕ㄌ结槞z測了6例常規(guī)細(xì)胞遺傳學(xué)未檢出T821的隱匿型易位結(jié)果表明當(dāng)特異染色體易位作為復(fù)雜核型的一部分被其它的異常所掩蓋時(shí)僅憑常規(guī)細(xì)胞遺傳學(xué)很難判斷FISH是一更有效的檢測手段對闡明隱匿型易位真正的發(fā)生率診斷分型、指導(dǎo)治療和預(yù)后判斷具有重要的參考價(jià)值該文第二部分用染色體特異的著絲粒探針進(jìn)行熒光原位雜交FISH分析一組惡性血液病不僅能證實(shí)經(jīng)典的雙著絲粒染色體更能分辨率重排染色體上相距很近用常規(guī)顯帶技術(shù)無法鑒別的兩個著絲粒是檢測克隆性雙著絲粒染色體異常發(fā)生率的可靠手段該文第三部分討論了多重?zé)晒庠浑s交技術(shù)體系MFISH的建立并利用該技術(shù)分析了兩例白血病復(fù)雜核型異常實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明MFISH對于未知的白血病染色體數(shù)量或結(jié)構(gòu)異常尤其對一些常規(guī)核型分析未檢測到的染色體易位是一理想的篩選方法

簡介：點(diǎn)擊查看更多腦梗塞的遺傳流行病學(xué)研究.pdf精彩內(nèi)容。

簡介：點(diǎn)擊查看更多藏族原發(fā)性高血壓的遺傳學(xué)基礎(chǔ).pdf精彩內(nèi)容。

簡介：本文探討了巨噬細(xì)胞相關(guān)基因多態(tài)與礦工矽肺、肺結(jié)核發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，分析了“職業(yè)暴露生物致病因素遺傳易感性”聯(lián)合作用對礦工健康狀況的影響。研究表明，INOS基因16外顯子608密碼子C＞T突變可能是影響矽肺發(fā)生和發(fā)展的保護(hù)因素；NRAMP1基因第4內(nèi)含子G＞C突變可能是礦工肺結(jié)核的易感因素；INOSSER608LEUC＞T突變可能是減少矽肺結(jié)核發(fā)生的保護(hù)因素。文章建議預(yù)防礦工矽肺應(yīng)主要通過控制作業(yè)場所粉塵濃度，同時(shí)做好個體防護(hù)，減少粉塵暴露；完善健康監(jiān)護(hù)制度，加強(qiáng)作業(yè)場所戒煙宣傳和健康教育；識別易感人群如INOSSER608LEUCC基因型、NRAMP1INT4C等位基因攜帶者。最終降低矽肺、矽肺結(jié)核的發(fā)病率，保障礦工健康、提高矽肺病人生命質(zhì)量。

簡介：浙江大學(xué)博士學(xué)位論文特發(fā)性無精子癥患者的遺傳學(xué)表型、血清FSH及其受體與睪丸精子發(fā)生關(guān)系的研究姓名王利權(quán)申請學(xué)位級別博士專業(yè)婦產(chǎn)科學(xué)（生殖內(nèi)分泌）指導(dǎo)教師黃荷鳳金帆20060501浙扛大學(xué)博士學(xué)位論文特發(fā)性無糙予癥患煮的遺傳學(xué)表型、纛清FSH及其受體與睪丸耩予發(fā)生關(guān)系憋研究浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科學(xué)2001級碩轉(zhuǎn)博研究生王利權(quán)導(dǎo)師黃禱鳳教授金帆教授中文摘要在已婚人群中有將近15％的夫婦存在著不育，而其中近一半是由男性因索弓L起的。引起男性不育的瘸因大致可分為；睪丸前性。皋丸性和寒丸后性，睪丸性病因中主要是遺傳因素。麗目前遺傳因素中研究較多的是Y染色體。已經(jīng)知道在男性的性別分化中Y染色體起著非常重要的作用，Y染色體綴甓上含宥性別決定基因SEX塒ELE咖INGRE舀ONY擘瞰E，SRY。現(xiàn)發(fā)現(xiàn)Y染色體異常與男性不育有非常密切的關(guān)系，無論Y染色缽數(shù)目異常還是結(jié)構(gòu)異常均可導(dǎo)致男性不育。在Y染色體數(shù)目異常中主要是Y染色體減少或增多以及各種異常核型的嵌合體。它們都可表現(xiàn)為男性生育力下降以致不育。在Y染色體結(jié)構(gòu)晃常中。強(qiáng)前研究較多的是Y染色體基因缺失與男性不育的關(guān)系。已發(fā)現(xiàn)Y染色體上存在著糟予生成基因或基因家族，稱為無糟予因子AZ∞SPERMIAFACTOR，AZF，目前發(fā)現(xiàn)在Y染色體長臂上至少存在AZFA、AZFB、AZFE、AZFD四個區(qū)域，這些區(qū)域的微缺失與男性不育有著密切關(guān)系。雖然引起男性不育的已知原因較多。但目前男性不育的病因仍不清楚。在男性因素引起的不育原因中無穗子癥大約占了10％。在無精予痖不育男性中皋丸組織學(xué)檢套發(fā)現(xiàn)遙一半屬于特發(fā)性睪丸糟予發(fā)生缺陷。糟子發(fā)生缺陷的程度從糖予發(fā)生的完全缺乏即唯支持細(xì)胞綜合癜S耐01ICELL011LYS”DMME，SEOS到糖予發(fā)生部分缺陷，墩就是糖予成熟阻滯MALL聃TIONAN銷T，姒和精予發(fā)生程度相對較高的精子發(fā)生低下HYPO卿呶惘ESIS，HYPO。促卵泡激素FOLLIDESTI黼118TINGHO黝ONE，F(xiàn)SH是一種垂體的糖蛋白激素，它對予維持男性和女憔的