1)白頭翁皂苷A-D衍生物的設(shè)計(jì)、合成與抗腫瘤活性研究2)鈀催化異腈參與的偶聯(lián)反應(yīng)在合成二芳酮及4-胺基-3-?；?2-萘酚中的應(yīng)用.pdf

1、近20年來(lái)全世界惡性腫瘤發(fā)病率呈顯著上升趨勢(shì)，惡性腫瘤是導(dǎo)致人類(lèi)死亡的主要?dú)⑹?。從天然產(chǎn)物中尋找新的抗腫瘤藥物是抗腫瘤藥物發(fā)現(xiàn)的主要途徑之一。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，來(lái)源于100多種植物的至少150種天然三萜皂苷類(lèi)成分具備潛在的抗腫瘤活性。
　　白頭翁皂苷A/D具有明確的體內(nèi)、外抗腫瘤活性，溶血毒性是阻礙其作為臨床抗腫瘤劑的主要絆腳石。為了消除其溶血毒性，本研究以白頭翁皂苷A/D為先導(dǎo)物，設(shè)計(jì)、合成22個(gè)衍生物，并進(jìn)行了深入的生物活性評(píng)價(jià)：

2、1）采用MTT法評(píng)價(jià)衍生物對(duì)A-549人肺癌細(xì)胞、BEL-7402人肝癌細(xì)胞、SMMC-7721人肝癌細(xì)胞、HL-7702人肝細(xì)胞的細(xì)胞毒性；2）評(píng)價(jià)衍生物的體外溶血毒性；3）評(píng)價(jià)衍生物對(duì)酯酶水解的穩(wěn)定性；4）化合物PS-7、PS-17的小鼠急性毒性試驗(yàn)；5）化合物PS-7、PS-17的初步藥代動(dòng)力學(xué)研究；6）化合物 PS-7在大鼠體內(nèi)的組織分布研究；7）化合物 PS-7、PS-17、PS-20小鼠體內(nèi)抗腫瘤試驗(yàn)研究。本研究總結(jié)了白頭翁

3、皂苷A/D衍生物的構(gòu)效關(guān)系、構(gòu)毒關(guān)系：1）28-COOH與細(xì)胞毒性密切相關(guān)；2）28-羧基進(jìn)行酯化，對(duì)改善皂苷的溶血性不利；3）衍生物的細(xì)胞毒性與溶血性沒(méi)有必然聯(lián)系；4）28-甲酰-N-甘氨酸是一個(gè)較好的片段。研究結(jié)果表明，與模型組相比，衍生物PS-7對(duì)動(dòng)物體重?zé)o明影響，對(duì)動(dòng)物臟器指數(shù)，血生化指標(biāo)也無(wú)明顯影響；連續(xù)給藥期間，動(dòng)物無(wú)死亡，無(wú)血尿。PS-7對(duì)H22肝癌荷瘤小鼠抑瘤率是35.63％，抗腫瘤活性部分保留，毒性明顯降低了，值得進(jìn)一

4、步研究。本研究為解決皂苷的溶血性問(wèn)題提供了試驗(yàn)依據(jù)。
　　“鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)”是一款精致的工具，讓化學(xué)家得以像藝術(shù)家一樣來(lái)雕刻和拼接類(lèi)似積木的模塊(小的基團(tuán))，構(gòu)筑令人嘆為觀止的藝術(shù)品（有機(jī)復(fù)雜分子）。
　　我們應(yīng)用鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的原理，將叔丁基異腈插入到反應(yīng)底物中，構(gòu)建分子間或分子內(nèi)的C-C鍵，成功地合成了二芳酮及4-胺基-3-?；?2-萘酚兩類(lèi)有價(jià)值的化合物。1）我們以PdCl2/PPh3為催化系統(tǒng)，以叔丁基異腈為

5、C1構(gòu)件單元，建立了一種簡(jiǎn)單、高效的“羰基化Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)”，成功地合成了17種二芳酮類(lèi)化合物。本研究為異腈插入構(gòu)建分子間C-C鍵提供了新的范例。2）3-?；?2-萘酚類(lèi)化合物在醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、材料學(xué)上具有重要的價(jià)值，但是制備方法有限。我們以PdCl2(PPh3)2為催化系統(tǒng)，將叔丁基異腈選擇性地插入到活性亞甲基上，構(gòu)建分子內(nèi)C-C鍵，經(jīng)環(huán)合-異構(gòu)反應(yīng)，成功地合成了一系列4-胺基-3-?；?2-萘酚類(lèi)化合物。本方法，原料價(jià)廉易得，反應(yīng)