取代吲哚-3-草?；砭识舅匮苌锏暮铣杉捌淇鼓[瘤活性研究.pdf

1、腫瘤仍以綜合治療為主，化療是治療腫瘤的主要方法之一。在腫瘤化療治療的過程中發(fā)現(xiàn)在使用某種抗癌藥物延長對癌癥病人的治療的同時(shí)導(dǎo)致了病人對多種抗癌藥物產(chǎn)生獲得性耐藥，這就是所謂的多藥耐藥（MDR）。而臨床上越來越嚴(yán)重的腫瘤多藥耐藥性問題是導(dǎo)致腫瘤化療失敗的重要原因。尋找高效低毒、對多藥耐藥腫瘤有效的合成類抗腫瘤藥物已成為當(dāng)前抗腫瘤藥物研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。鬼臼毒素（podophyllotoxin）是一種具有顯著的抗腫瘤作用和抗病毒作用的芳基四氫萘

2、木脂素，鬼臼毒素衍生物具有顯著的抗腫瘤活性，其中的依托泊苷（etoposide，VP-16）和替尼泊苷（teniposide，VM-26）等己成為目前臨床上廣泛使用的抗癌藥物。用非糖結(jié)構(gòu)代替依托泊苷的C-4位糖基被證明能夠顯著地克服依托泊苷所導(dǎo)致的抗藥性。C-4位的非糖結(jié)構(gòu)可以通過氧、硫、氮原子來連接。4β-氮取代鬼臼毒素衍生物對多種人類癌細(xì)胞株顯示出比依托泊苷還要高的抗癌活性。Indibulin（D-24851）是德國ASTA公司開發(fā)

3、的具有促進(jìn)微管蛋白解聚作用的新型小分子微管蛋白抑制劑，在體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)中均顯示出較強(qiáng)的抗腫瘤活性，在基于小鼠的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中未見其顯示出系統(tǒng)毒性，它還具有結(jié)構(gòu)簡單、易于合成、口服易吸收、對多藥耐藥腫瘤有效的優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)已成為治療腫瘤的臨床候選藥物。
　　 本文在分析了鬼臼毒素類化合物的構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上，為了獲得更為高活性且具有抗多藥耐藥活性的抗腫瘤新藥，應(yīng)用藥物設(shè)計(jì)的拼合原理，設(shè)計(jì)并合成了基于Indibulin的吲哚-3-草?；矫娼Y(jié)構(gòu)