肝癌候選藥物dT-Q X的衍生物及其UVA光動力活性的研究.pdf

1、現(xiàn)有的肝癌治療化學藥物面臨著選擇性有限、生存期延長不明顯、藥物副反應大等難題，因此安全、有效的抗癌藥物一直是藥物研發(fā)的熱點。dT-QX是一種靶向性殺傷肝癌細胞的脫氧胸苷-喹喔啉共軛物，其活性是基于腫瘤細胞內(nèi)高表達的胸苷激酶1（Thymidine kinase1,TK1）能識別胸苷及其衍生物，將其磷酸化后作為一種類似的脫氧核糖核苷酸在DNA復制過程中進入DNA鏈，同時喹喔啉基團（QX）作為一種已知的DN A嵌入劑能阻止DNA復制和修復。由

2、于考慮到腫瘤的復雜多樣性，其臨床應用面臨一定的挑戰(zhàn)。目前光動力療法作為一種能選擇性殺傷腫瘤病變部位而不損傷正常組織的新療法，已經(jīng)廣泛應用于各類腫瘤的治療。本文通過對dT-QX的衍生物及其光動力治療的研究，期望能為其臨床應用提供一種更為有效的手段。
　　本文主要研究內(nèi)容有：
　?。?）dT-QX衍生物化學結(jié)構(gòu)的優(yōu)化：在dT-QX的結(jié)構(gòu)上不改變脫氧胸苷結(jié)構(gòu)，對活性的QX部分進行化學結(jié)構(gòu)的進一步優(yōu)化，合成得到Sunitinib結(jié)構(gòu)

3、取代的dT-Sunitinib和不同鹵素取代的dT-QX衍生物，并對其細胞活性進行了初步評價。
　?。?）dT-QX及其衍生物在UVA照射下的光動力治療研究：發(fā)現(xiàn)在UVA的激發(fā)下，dT-QX及其衍生物抗腫瘤活性顯著增強，對肝癌細胞Bel-7402的EC50值從50μmol/L降至1μmol/L以下，且鹵素取代的二溴化合物活性最高，進一步證實其是通過產(chǎn)生ROS殺傷腫瘤細胞。小鼠皮下瘤模型中，dT-QX的PDT治療組在一定程度上能延緩