多肽藥物催產(chǎn)素衍生物的合成及其生理活性初探.pdf

1、催產(chǎn)素是第一個(gè)人工全合成成功的具有生物活性的九肽激素，具有刺激宮縮和促宮頸成熟的生理作用，被廣泛應(yīng)用于催產(chǎn)、引產(chǎn)和防止產(chǎn)后出血。 對(duì)催產(chǎn)素的構(gòu)效關(guān)系的研究表明對(duì)催產(chǎn)素進(jìn)行一定的結(jié)構(gòu)改造是可行的，而且在對(duì)催產(chǎn)素的構(gòu)效關(guān)系的研究中，得到了很多催產(chǎn)素的類似物，并從中篩選出一些已上市的新的肽類藥物。雖然對(duì)催產(chǎn)素的研究已進(jìn)行了將近半個(gè)世紀(jì)的時(shí)間，但對(duì)于無(wú)環(huán)催產(chǎn)素的研究工作卻很少。本論文就是以新藥設(shè)計(jì)中的電子等排原理為基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)以半胱氨

2、酸的電子等排體L—Q，B一二氨基丙酸來(lái)替換催產(chǎn)素中卜位和6一位的半胱氨酸，合成了一個(gè)無(wú)環(huán)催產(chǎn)素的類似物，并對(duì)它進(jìn)行了初步的藥理實(shí)驗(yàn)。 在目標(biāo)肽的合成中，嘗試了傳統(tǒng)的液相合成法，采用7+2片段組合，利用活性酯法和疊氮法進(jìn)行了肽鍵的縮合，得到了目標(biāo)物九肽。合成中所需的保護(hù)氨基酸的α-氨基均采用芐氧羰基(Z)保護(hù)，L-Dap的側(cè)鏈氨基采用叔丁氧羰基(Boa)保護(hù)。先用逐步增長(zhǎng)方式采用對(duì)硝基苯酚酯法縮合得到重要中間體七肽片段，再用疊氮法

3、縮合得到保護(hù)九肽。Z-保護(hù)用催化氫化法脫除，Boc-保護(hù)用CF<,3>COOH脫除。而在中間體的純化過(guò)程中采用了重結(jié)晶法和溶劑回流洗脫法，對(duì)于目標(biāo)物的純化，嘗試了凝膠過(guò)濾法和反相高效液相色譜法，并最終通過(guò)反相高效液相色譜法和冷凍干燥得到了純度96.4％的純品九肽。本論文共合成了31個(gè)化合物，其中新化合物8個(gè)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)氨基酸分析、<'1>HNMR、<'13>CNMR和MS得到確證。 初步藥理活性實(shí)驗(yàn)表明目標(biāo)物具有極微弱的刺激宮縮的