苯氨基甲酸酯類乙酰膽堿酯酶抑制劑的設計、合成和生物活性研究.pdf

1、以非色林(Phenserine)為代表的苯氨基甲酸酯類AChE抑制劑作為阿爾茨海默病治療藥物的重磅炸彈受到廣泛的重視。它還能抑制APP表達,具雙重作用,這對于疾病的治療極有可能帶來根本上的改善。
　　 按照經(jīng)典的藥物化學研究方法,我們設計了三個系列結(jié)構(gòu)簡化、構(gòu)象固定的四氫異喹啉類(系列A、B)和四氫萘類苯氨基甲酸酯衍生物(系列C)。先運用已建立的苯氨基甲酸酯類CATALYST藥效基團模型和GOLD分子對接技術驗證,再運用基于性質(zhì)

2、的藥物設計方法進行ADME性質(zhì)參數(shù)預測,選擇活性和類藥性較好的化合物進行合成研究。
　　 目標化合物按四條路線合成,其中四個異喹啉衍生物:6-甲氧基的2和13、7-甲氧基的29和35通過三種不同方式環(huán)合(Pictet-Spengler反應、PPA催化環(huán)合和Bischler-Napieralski環(huán)合),由于甲氧基對于苯環(huán)電性分布的影響,2和13的環(huán)合收率均高于29和35。而1位乙基取代的異喹啉衍生物由于其位阻過大,不利于環(huán)合進行

3、,最后我們是通過質(zhì)子化亞胺β位進一步甲基化獲得成功。
　　 AChE抑制活性結(jié)果顯示,所有酚羥基化合物的抑制活性較差,但是在接入氨基甲酸酯藥效基團后活性大幅提升,使多數(shù)目標化合物都具有較強的AChE抑制活性,其中QQ602、QQ605、QQ609、QQ618和QQ621在1*10-7mol/L時抑制率均超過50％。A、B兩系列化合物中,在苯氨基甲酸酯類化合物的1位引入烷基,能使化合物的活性進一步增強。
　　 QQ609是

4、AChE抑制活性最強的化合物,濃度為1*10-7mol/L和1*10-8mol/L,時,抑制率分別為79.8％和33.2％,活性優(yōu)于對照藥物石杉堿甲,也優(yōu)于非色林和氨基甲酸酯類上市暢銷藥利斯的明,值得進行APP抑制活性研究。
　　 CATALYST預測QQ609R的構(gòu)型異構(gòu)體活性更優(yōu)。通過手性拆分劑L-DBTA對QQ607進行拆分,經(jīng)單晶X衍射確證,與L-DBTA成鹽的是R構(gòu)型的QQ607,再經(jīng)苯氨基甲?；?最后可合成R-QQ6