維生素D及維生素D結(jié)合蛋白基因多態(tài)性與高危人群HCV感染轉(zhuǎn)歸的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、第一部分血漿中25-羥基維生素D水平與HCV感染及肝功能情況關(guān)系的研究
　　[背景]丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染是慢性肝臟疾病的主要原因之一，HCV感染極易慢性化，并可進一步發(fā)展為肝硬化、肝癌，在我國甚至全世界都是重要的公共衛(wèi)生問題。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，目前全球HCV的感染率為0.5％～1％，估計約0.71億人感染，2015年新發(fā)病例約175萬。但是，HCV感染及慢性化的機制尚不十分明確。近年來維

2、生素D的免疫調(diào)節(jié)功能在多項研究中得以發(fā)現(xiàn)，維生素D水平的改變可能與HCV感染或者肝功能有關(guān)聯(lián)。
　　[目的]了解有償獻血人群血漿中25-羥基維生素D(25-hydroxyvitamin D，25(OH)D)水平及其與HCV感染及相關(guān)肝功能指標的關(guān)系。
　　[方法]采取酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測HCV持續(xù)感染者（90例）、自限清除者（92例）和對照（99

3、例）血漿中的25(OH)D水平，運用電感耦合等離子體質(zhì)譜法(inductively coupled plasma massspectrometry，ICP-MS)檢測血漿中銅、鐵、鋅含量，偏相關(guān)和多因素Logistic回歸分析血漿中25(OH)D水平與HCV感染及肝功能情況的關(guān)系。
　　[結(jié)果]HCV持續(xù)感染組及自限清除組的血漿25(OH)D水平均低于健康對照組，HCV持續(xù)感染組血漿中鋅含量低于對照組，鐵含量高于對照組，差異均有統(tǒng)

4、計學意義（均有P＜0.05）;以年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)為協(xié)變量的偏相關(guān)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血漿25(OH)D、鐵水平均與HCV RNA水平呈負相關(guān)(25(OH)D:r=-0.276，P=0.011;鐵:r=-0.263，P=0.016），未發(fā)現(xiàn)25(OH)D與微量元素水平存在相關(guān)性（均有P＞0.05）;以年齡、性別、BMI、各微量元素含量、25(OH)D等為自變量進行單因素和多因素Logistic回歸分

5、析，結(jié)果顯示鐵含量升高是HCV持續(xù)感染者血漿丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanineaminotransferase，ALT)水平升高的危險因素(OR=1.001，95％CI=1.000-1.002，P=0.030)。
　　[結(jié)論]血漿維生素D水平、微量元素鐵、鋅可能和HCV感染轉(zhuǎn)歸相關(guān)，其中鐵水平升高是HCV感染慢性化的獨立危險因素。
　　第二部分維生素D結(jié)合蛋白基因多態(tài)性與高危人群HCV感染轉(zhuǎn)歸的關(guān)聯(lián)研究
　　[背景]丙型

6、肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)是常見的經(jīng)血液播散的病原體，在世界范圍內(nèi)的感染率為0.5％～1％。機體感染病毒呈現(xiàn)不同的轉(zhuǎn)歸，少部分可以在六個月內(nèi)自限清除，絕大多數(shù)則進展為慢性感染甚至可以發(fā)展為肝硬化和肝癌。研究認為感染譜間的差異不僅與病毒自身性質(zhì)有關(guān)，同時也與宿主對HCV感染的遺傳易感性及免疫學因素有關(guān)。關(guān)于維生素D與免疫的關(guān)系是近年來研究的熱點，維生素D可能具有潛在的抗病毒、抗炎、抗纖維化以及免疫調(diào)節(jié)作用。而維

7、生素D結(jié)合蛋白（vitamin D binding protein，VDBP），作為維生素D及其代謝物的主要結(jié)合和轉(zhuǎn)運載體，可以影響維生素D水平。因此，VDBP基因遺傳變異可能與HCV感染轉(zhuǎn)歸有關(guān)。
　　[目的]探討VDBP基因變異在HCV發(fā)生發(fā)展中的作用機制，為HCV感染慢性化的免疫機制以及制定個體化防治策略提供科學依據(jù)。
　　[方法]本次病例對照研究共納入HCV感染高危人群2506例（其中HCV持續(xù)感染者886例，自限清

8、除者539例，健康對照1081例），采用多因素Logistic回歸模型分析7個VDBP基因多態(tài)性位點(rs7041，rs222020，rs1155563，rs4588，rs3733359，rs17467825和rs16847024)的基因型與HCV易感性及慢性化的關(guān)聯(lián)，并計算比值比(odds ratio，OR)及其95％可信區(qū)間（confidence interval，CI）。
　　[結(jié)果]多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，

9、在調(diào)整年齡、性別和感染途徑后，rs7041-G和rs3733359-T均與HCV感染易感性升高有關(guān)。與野生純合基因型TT相比，攜帶rs7041-GG基因型的個體感染HCV的風險增加了107.5％（調(diào)整OR=2.075，95％ CI=1.384-3.110，P=4.09×10-4;相加模型:調(diào)整OR=1.276，95％CI=1.095-1.488，P=0.002;隱性模型:調(diào)整OR=1.961，95％CI=1.321-2.913，P=0.

10、001）。與野生純合基因型CC相比，攜帶rs3733359-CT基因型的個體感染HCV的風險增加了32.8％（調(diào)整OR=1.328，95％CI=1.090-1.619，P=0.005）。進一步分析顯示，rs7041-G與rs3733359-T這兩個危險等位基因與HCV感染風險增高呈顯著的劑量-反應(yīng)關(guān)系(Ptrend=8.16×10-4)。單倍型分析顯示，相比于最常見的單倍型Ars17467825Crs4588Trs7041，攜帶單倍型A