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文檔簡介
1、目的:設(shè)計、合成燈盞乙素苷元4′-氨甲基苯甲酸酯-7-煙酸酯類衍生物,改善燈盞乙素苷元的理化性質(zhì),提高其抗氧化活性及血腦屏障通透性。
方法:(1)燈盞乙素經(jīng)過硫酸水解、純化制備燈盞乙素苷元,后者經(jīng)縮酮化保護(hù)后與N,N-雙取代氨甲基苯甲酸縮合、并經(jīng)脫縮酮保護(hù)基得到燈盞乙素苷元4′-N-氨甲基苯甲酸酯類衍生物,所得產(chǎn)物與取代煙酸縮合制備燈盞乙素苷元4′-N-氨甲基苯甲酸酯與煙酸/6-取代煙酸酯化獲得目標(biāo)化合物。(2)用HPLC對合
2、成的化合物進(jìn)行PBS緩沖液(pH=2.0,7.4)及溶解度的測定。(3)采用PC12細(xì)胞氧化損傷模型,評價化合物對氧化損傷細(xì)胞的保護(hù)作用,通過細(xì)胞形態(tài)學(xué),LDH釋放率、細(xì)胞內(nèi)MDA和SOD含量評價目標(biāo)化合物抗氧化作用。(4)采用Caco-2細(xì)胞轉(zhuǎn)運模型,測定目標(biāo)化合物從AP側(cè)→BL側(cè)和BL側(cè)→AP側(cè)轉(zhuǎn)運量,計算化合物的表觀滲透系數(shù)(Papp(AP-BL)、Papp(BL-AP))和外排率 ER(ER=Papp(BL-AP)/Papp(A
3、P-BL))。(5)采用原代細(xì)胞(BMEC-AS-BMPC)三元共培養(yǎng)模型考察了目標(biāo)化合物體外血腦屏障通透性。
結(jié)果:(1)合成燈盞乙素苷元4′-氨甲基苯甲酸酯-7-煙酸酯類衍生物14個(6a-6f,7a-7c,6m,6n,6w,6y,6x),經(jīng)1H-NMR、UV、ESI-MS和ESI-HRMS等手段對獲得化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證,證實所得化合物與目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致。(2)理化性質(zhì)研究中發(fā)現(xiàn)合成的燈盞乙素苷元取代煙酸酯類部分衍生物水溶
4、性提高,最大值達(dá)到779.1μg?mL-1(燈盞乙素苷元為65.93μg?mL-1)。(3)抗氧化活性研究顯示,與SC相比,化合物6b、6c、6d、6e、6f、6m、6n及6w能夠減少PC12細(xì)胞形態(tài)學(xué)損傷、顯著提高氧化損傷的PC12細(xì)胞存活率和降低 LDH釋放率(64.31-89.01);化合物6b、6c、6d、6e、6f、6m、6n及6w能夠顯著降低細(xì)胞內(nèi)MDA的含量、升高細(xì)胞內(nèi)SOD含量(P<0.05)。(4)在Caco-2細(xì)胞轉(zhuǎn)
5、運研究中,化合物6b、6c、6d、6n及6w的轉(zhuǎn)運量(1.47-3.11×10-6cm?s-1)顯著高于SC(0.53×10-6 cm?s-1)和SC-GA(0.83×10-6 cm·s-1),其中以6c(3.11×10-6 cm?s-1)的轉(zhuǎn)運量最高。(5)體外BBB模型對化合物通透性研究顯示,化合物6b、6c、6d及6n從AP側(cè)到BL側(cè)通透量(0.59-1.65×10-6cm?s-1)顯著高于SC(0.17×10-6 cm·s-1)
6、和SC-GA(0.18×10-6 cm·s-1)。提示燈盞乙素苷元4′-N-氨甲基苯甲酸酯衍生物結(jié)構(gòu)中引入煙酸片段,能通過增加化合物的水溶性、穩(wěn)定性,使化合物抗氧化活性增強,細(xì)胞通透性增加,具有進(jìn)一步研究開發(fā)的價值。
結(jié)論:合成了未見文獻(xiàn)報道的14個結(jié)構(gòu)確證的燈盞乙素苷元4′-氨甲基苯甲酸酯-7-煙酸酯類衍生物,理化性質(zhì)以及發(fā)現(xiàn)目標(biāo)化合物的水溶性和體外穩(wěn)定性得到有效的改善;活性研究發(fā)現(xiàn),煙酸片段的引入提高了化合物對PC12細(xì)胞
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