肌松藥維庫溴銨中間體及羅庫溴銨的合成研究.pdf

1、羅庫溴銨和維庫溴銨是新型單季銨類固醇中時效肌松藥，也稱神經(jīng)肌肉阻斷劑，作為麻醉輔助用藥，用于麻醉時的氣管插管和手術(shù)中的肌肉松弛，具有起效快，持續(xù)時間短，無蓄積作用，不產(chǎn)生心動過速和血壓變化，無組胺釋放等特點。羅庫溴銨是起效最快的非去極化肌松藥，該藥是目前國際上應有最廣泛的肌松藥，國內(nèi)暫無合成方法研究報道，原料藥屬于3類新藥，因此具有很好的研究和開發(fā)前景。維庫溴銨是目前最安全有效的非去極化肌松藥。 本文對羅庫溴銨和維庫溴銨的全合成

2、工藝進行了研究，在研究并改進了羅庫溴銨的兩個關(guān)鍵中間體5α-雄甾-2-烯-17-酮和2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-3α，17β-二羥基-5α-雄甾烷的合成路線的基礎(chǔ)上，優(yōu)化了羅庫溴銨的合成過程。在文獻基礎(chǔ)上，對維庫溴銨中間體的合成工藝進行了改進和優(yōu)化。 采用新工藝合成了關(guān)鍵中間體5α-雄甾-2-烯-17-酮。以表雄酮為起始原料，經(jīng)磺?；?，消除得到5α-雄甾-2-烯-17-酮，兩步總收率為78％，文獻收率39％。

3、此路線反應時間縮短，易于后處理和質(zhì)量控制，可降低生產(chǎn)成本，產(chǎn)率有較大提高。 改進了2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-30α，17β-二羥基-5儀-雄甾烷的合成。合成過程中將2α，30c-環(huán)氧-17-酮-16B-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷先用嗎啉進行開環(huán)反應，再用硼氫化鈉還原，還原產(chǎn)物直接經(jīng)水洗干燥，重結(jié)晶，制得2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-3α，17β-二羥基-5儀-雄甾烷，兩步產(chǎn)率達到60％

4、。 最后完成了羅庫溴銨的合成。2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-3α，17β-二羥基-5α-雄甾烷經(jīng)乙酰氯乙酰化、烯丙基溴季銨化得羅庫溴銨。本文采用乙腈代替文獻中的二氯甲烷為溶劑，采用重結(jié)晶方法制得羅庫溴銨，避免了柱層析純化，使收率由文獻的68％提高到88％，羅庫溴銨的總收率為13.4％。[α]D=+29.5(c=1 HCl)，產(chǎn)物及各步中間體結(jié)構(gòu)經(jīng)′H NMR譜和MS譜確證，羅庫溴銨的HPLC純度達到99.08％