二甲雙胍的藥代動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、二甲雙胍是臨床上廣泛用于治療2型糖尿病的藥物,除了降血糖作用外,還有抑制食欲、降低體重等作用。然而,有關(guān)二甲胍的藥代動(dòng)力學(xué)特征報(bào)道甚少,對(duì)其作用機(jī)制(特別在中樞)并不完全了解。 本文利用HPLC檢測(cè)方法較系統(tǒng)的研究了二甲雙胍的藥動(dòng)學(xué)和組織分布；利用Caco-2細(xì)胞模型研究了其攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)特征及與P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的關(guān)系；利用肝微粒體和RT-PCR技術(shù)研究了其與細(xì)胞色素P450(cytochrome

2、P450,CYP450)的關(guān)系；利用腦室(intracerebroventricular,ICV)給藥的技術(shù)研究其在中樞對(duì)攝食、體重和活動(dòng)量的影響,并采用RT-PCR技術(shù)檢測(cè)二甲雙胍對(duì)下丘腦中一些與食欲調(diào)節(jié)相關(guān)的基因表達(dá)的影響。 1.二甲雙胍在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)和組織分布 大鼠給予二甲雙胍并在不同時(shí)間點(diǎn)采集血樣和各組織樣品,利用建立的HPLC方法測(cè)定血漿和組織樣品中的二甲雙胍的濃度,研究二甲雙胍在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)和組織分布

3、,并進(jìn)行絕對(duì)生物利用度研究。結(jié)果顯示,二甲雙胍的血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)符合一室模型,在體內(nèi)吸收快,分布廣泛,清除迅速,且可能主要是由腎臟清除；二甲雙胍能夠進(jìn)入大腦：二甲雙胍在大鼠體內(nèi)的絕對(duì)生物利用度較低。 2.二甲雙胍在Caco-2細(xì)胞中的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)特征及與P-gp的關(guān)系 通過(guò)HPLC法對(duì)二甲雙胍在Caco-2細(xì)胞上的攝取和通透性作定量分析；calcein AM熒光測(cè)定體系表征二甲雙胍在Caco-2細(xì)胞上與P-gP的作用關(guān)系

4、。結(jié)果顯示,二甲雙胍在Caeo-2細(xì)胞上攝取呈濃度相關(guān)性；在藥物濃度一定的情況下,攝取量隨著作用時(shí)間的延長(zhǎng)而增加；二甲雙胍在Caco-2細(xì)胞上具有較強(qiáng)通透性(Papp=2.86×10-6cm/s);二甲雙胍攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)特征不因P-gP特異性抑制劑維拉帕米存在與否而改變；二甲雙胍對(duì)細(xì)胞中calcein水平無(wú)影響。 3.二甲雙胍對(duì)CYP3A1的影響及其體外代謝初步研究 大鼠腹腔注射給予二甲雙胍,研究不同給藥時(shí)間,不同劑量的二甲

5、雙胍對(duì)CYP3A1 mRNA的影響；在酶水平上,采用肝微粒體孵育的方法,以紅霉素為底物,利福平為誘導(dǎo)劑,酮康唑?yàn)橐种苿?從體外和體內(nèi)水平分別研究二甲雙胍對(duì)CYP3A1的影響。結(jié)果顯示,二甲雙胍能夠在基因水平上誘導(dǎo)CYP3A1,并且具有劑量依賴(lài)性；體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)顯示二甲雙胍對(duì)CYP3A1酶活性沒(méi)有影響；二甲雙胍能夠被CYP450總酶代謝,但是并不是CYP3A1的底物。 4.二甲雙胍中樞調(diào)控食欲和能量平衡作用機(jī)理初探 大鼠I