纈沙坦與纈沙坦甘氨酸乙酯降血壓和抑制心血管重構(gòu)及機(jī)制研究.pdf

1、研究背景:高血壓是危害人類健康的常見疾病，能引起心、腎、腦、視網(wǎng)膜等多組織器官損傷。心血管重構(gòu)是高血壓疾病常見的適應(yīng)性反應(yīng)。心肌重構(gòu)包括心肌細(xì)胞肥大、心肌纖維化以及心肌細(xì)胞凋亡，是引起心功能失代償進(jìn)而導(dǎo)致慢性心力衰竭的重要因素；血管重構(gòu)是血管為適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境變化而發(fā)生的結(jié)構(gòu)和功能改變，涉及細(xì)胞增殖、肥大、凋亡、細(xì)胞遷移、細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生等一系列血管壁細(xì)胞生物學(xué)變化，是高血壓疾病惡化的重要病理基礎(chǔ)。
　　 纈沙坦為強(qiáng)效血管緊張素Ⅱ1型

2、受體拮抗藥(ARB)，目前已成為治療高血壓的一線藥。然而，纈沙坦口服生物利用度低(25％)，且個(gè)體差異較大。因此，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，提高其在腸道的吸收率具有重要意義。根據(jù)前體藥物設(shè)計(jì)，已成功將纈沙坦結(jié)構(gòu)改造成為一系列化合物，經(jīng)藥代動(dòng)力學(xué)篩選發(fā)現(xiàn)在這些化合物中纈沙坦甘氨酸乙酯(Valsartan Ethyl Ester，VSTGEt)具有生物活性，且其吸收率比纈沙坦要高約6倍。本實(shí)驗(yàn)將比較VSTGEt與纈沙坦的降壓與抑制心血管重構(gòu)的作用。

3、
　　 已知纈沙坦降壓作用機(jī)制是通過阻斷血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1)而發(fā)揮作用。文獻(xiàn)報(bào)道，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)能激動(dòng)突觸前膜血管緊張素Ⅱ受體，抑制降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)釋放。CGRP是辣椒素敏感的感覺神經(jīng)遞質(zhì)，具有強(qiáng)效舒血管效應(yīng)與抑制血管重構(gòu)作用。因此，本實(shí)驗(yàn)將在比較纈沙坦與纈沙坦甘氨酸乙酯降血壓和抑制心血管重構(gòu)的基礎(chǔ)上，并探討其作用是否與調(diào)節(jié)CGRP有關(guān)。
　　 研究方法:50只雄性自發(fā)性高血壓大鼠(SHR

4、)，16周齡，適應(yīng)性飼養(yǎng)2周后隨機(jī)分成6組。(1)SHR模型組(n=6)；(2)溶媒組(n=6)；(3)纈沙坦低劑量組(10 mg/kg/day，n=9)；(4)纈沙坦高劑量組(30 mg/kg/day，n=9)組；(5)纈沙坦甘氨酸乙酯低劑量組(10 mg/kg/day，n=10)；(6)纈沙坦甘氨酸乙酯高劑量組(30 mg/kg/day，n=10)。正常雄性Wistar大鼠(16周齡，n=8)作為正常血壓對(duì)照。動(dòng)物每周稱重，以調(diào)整給

5、藥量。
　　 大鼠血壓用無創(chuàng)尾動(dòng)脈血壓儀檢測(cè)。26周時(shí)超聲心動(dòng)圖分析心室壁厚度。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，動(dòng)物麻醉后取心肌、胸主動(dòng)脈、背根神經(jīng)節(jié)、以及腸系膜上動(dòng)脈。HE染色法和Masson染色檢測(cè)大鼠心肌和血管重構(gòu)和纖維化；Real time PCR檢測(cè)大鼠心肌組織中CollagenⅠ、CollagenⅢ mRNA以及背根神經(jīng)節(jié)中CGRP mRNA表達(dá)；免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)大鼠腸系膜上動(dòng)脈CGRP表達(dá)；放射免疫法檢測(cè)血漿CGRP濃度。

6、　　 結(jié)果:動(dòng)物經(jīng)藥物治療8周后，能顯著降低SHR的血壓與抑制心血管重構(gòu)：(1)纈沙坦與纈沙坦甘氨酸乙酯顯著降低血壓，且呈劑量依賴趨勢(shì)，但兩種藥物相比并無顯著性差異；(2)纈沙坦與纈沙坦甘氨酸乙酯顯著改善左室后壁厚度和室間隔厚度，并呈劑量依賴趨勢(shì)，纈沙坦與纈沙坦甘氨酸乙酯對(duì)心室壁厚度作用兩組間無顯著性差異；(3)纈沙坦與纈沙坦甘氨酸乙酯兩個(gè)劑量均顯著性減少左心室重量，并呈劑量依賴趨勢(shì)，但纈沙坦與纈沙坦甘氨酸乙酯對(duì)心室重量的影響兩種藥物

7、相比沒有顯著性差異；(4)纈沙坦與纈沙坦甘氨酸乙酯顯著抑制心肌細(xì)胞肥大，減輕心肌炎癥反應(yīng)，抑制胸主動(dòng)脈和腸系膜上動(dòng)脈肥厚，且呈劑量依賴趨勢(shì)，但纈沙坦與纈沙坦甘氨酸乙酯的作用相比，并無顯著性差異；(5)纈沙坦與纈沙坦甘氨酸乙酯顯著減輕心肌間質(zhì)和腸系膜上動(dòng)脈纖維化，其作用呈劑量依賴趨勢(shì)，但纈沙坦與纈沙坦甘氨酸乙酯的作用無顯著性差異；(6)纈沙坦與纈沙坦甘氨酸乙酯顯著上調(diào)血漿CGRP濃度，上調(diào)背根神經(jīng)節(jié)CGRP mRNA表達(dá)以及腸系膜上動(dòng)脈C