葉酸拮抗劑PT523的合成研究.pdf

1、PT523是由Hana Biosciences公司開發(fā)用于治療癌癥的非經(jīng)典二氫葉酸還原酶抑制劑。鑒于PT523的專利期限已快到期，且該產(chǎn)品專利和文獻(xiàn)中報(bào)道的合成路線收率低、原料昂貴。為此，完成PT523的合成和開發(fā)其中間體經(jīng)濟(jì)可行的合成路線是相當(dāng)有必要的，并且將會(huì)具有相當(dāng)好的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)前景。 本文根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的合成路線確定了8步反應(yīng)合成PT523的方法，由2，4，5，6-四氨基嘧啶硫酸鹽和β-溴代丙酮醛肟（1）環(huán)合制得2，4-二

2、氨基-6-溴代甲基蝶啶（2），再經(jīng)過縮合、酰化兩步反應(yīng)得關(guān)鍵中間體4-氨基-4-脫氧-N10-甲酰蝶酸（4）；用L-鳥氨酸的銅離子配合物與N-乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺（6）反應(yīng)再經(jīng)過甲酯化得Nδ-鄰苯二甲?；?L-鳥氨酸甲酯（8）；然后讓化合物4與化合物8縮合并在氫氧化鈉水溶液中水解得到PT523。 在合成方法上主要作了如下改進(jìn)：用β-溴代丙酮醛肟與四氨基嘧啶環(huán)合制備2，4-二氨基-6-溴代甲基蝶啶甲基蝶啶（2），比用二羥基丙酮與

3、四氨基嘧啶合成化合物2的方法在收率提高了10％左右；在4-氨基-4-脫氧-N10-甲酰蝶酸（4）的合成時(shí)使用了高效?；呋瘎〥MAP，使?；章时韧ㄟ^甲酸?；叱?2％左右；在Nδ-鄰苯二甲?；?L-鳥氨酸（7）的合成中，使用了硫化鈉作為脫銅保護(hù)試劑，提高了反應(yīng)收率；確定了最后水解Nα-（4-氨基-4-脫氧-N10-甲酰蝶酰）-Nδ-鄰苯二甲?；?L-鳥氨酸甲酯（9）反應(yīng)的最佳反應(yīng)時(shí)間（30min）和溶劑（甲醇-二甲基亞砜的混合溶液）