M受體手性拮抗劑的立體選擇性合成研究.pdf

1、M受體即毒蕈堿樣乙酰膽堿受體，屬G蛋白耦聯(lián)受體，現(xiàn)已確認有5種亞型(M1-M5)。許多重大疾病如帕金森氏綜合癥、老年癡呆、慢性阻塞性肺病、尿失禁等與M受體的功能失調密切相關。目前臨床使用的M受體拮抗劑由于缺乏受體亞型的選擇性，引起廣泛的毒副作用，極大地限制了療效的發(fā)揮和臨床使用。M受體手性拮抗劑分子對受體亞型的選擇性和對組織器官的特異性不僅決定于其化學結構，更決定于其立體結構。因此，研究M受體拮抗劑分子的立體結構與藥理活性的關系，對于提

2、高M受體拮抗劑對受體亞型的選擇性，降低毒副作用，具有重要的意義。 鹽酸苯環(huán)壬酯(8021)和鹽酸戊乙奎醚(8018)為我所開發(fā)的新型M受體拮抗劑。8021對位置性眩暈具有較好的治療作用，其活性異構體為R構型。8018臨床上用于有機磷中毒的治療；研究表明8018具有M3/M1受體選擇性，顯示出治療慢性阻塞性肺病的應用前景，其活性異構體為R構型異構體。然而到目前為止尚無立體選擇性合成方法的報道。本文首次對8021、8018光學異構體

3、的立體選擇性合成方法進行了研究；并利用關鍵中間體手性α-叔羥基乙酸為結構單元設計合成了一系列新型M受體手性拮抗劑。本課題為國家自然科學基金資助項目。論文工作主要包括以下內(nèi)容： 1、8021及8018立體選擇性合成的研究運用不對稱合成方法，以(R)及(S)扁桃酸及環(huán)戊酮為起始原料，經(jīng)縮合、還原等反應合成8021及8018共同的中間體手性α-叔羥基乙酸5(Schemea)；然后將手性α-叔羥基乙酸通過酯化及酯交換反應完成鹽酸苯環(huán)壬酯

4、(8021)光學異構體的合成(Schemeb)；高效毛細管電泳測定其異構體的光學純度大于99.9％。 SchemeaSyntheticrouteof(R)-tertiaryhydroxyacidSchemebSyntheticrouteof8021anditsopticalpurederivatives通過對戊乙奎醚(8018)立體選擇性合成方法的研究，我們設計了如下的合成路線即手性α-叔羥基乙酸5經(jīng)還原、二醇的單磺?；胺肿觾?nèi)

5、的關環(huán)反應合成關鍵中間體手性環(huán)氧化物19，然后與相應的手性奎寧環(huán)醇發(fā)生開環(huán)反應(Schemec)。通過該路線完成了8018四個光學異構體的合成；8018的3S,2'R及3R,2'S異構體的光學純度經(jīng)HPLC測定分別達到100％和99％。 2、8021及8018衍生物光學異構體的合成以關鍵中間體手性α-叔羥基乙酸5為原料合成手性α-叔羥基乙酸甲酯，然后與相應的光活性醇反應完成了8021衍生物光學異構體的合成(Schemeb)；高效

6、毛細管電泳測定其光學純度大于99.9％。同時，為了考察雜芳環(huán)對活性的影響，采用化學拆分法完成了鹽酸噻壞壬酯光學異構體的合成。 以關鍵中間體手性α-叔羥基乙酸5為原料，先合成手性環(huán)氧化物19；然后用羥基哌啶衍生物和環(huán)氧化物19反應得到了一系列具有哌啶結構的8018衍生物20的光學異構體(Schemec)。初步藥理結果表明：經(jīng)結構改造所得的衍生物與母體化合物8018相比，對M受體的親和力明顯降低；R異構體為其活性異構體，其中化合物2

7、0a，20e，20f，20j，20k在1×10-5mol/L下對QNB的抑制百分率分別為91，88，78，77和83。 3、具有C-N橋鍵的乙胺類M受體手性拮抗劑的合成在完成8021及8018光學異構體合成的基礎上，以手性α-叔羥基乙酸5為中間體，經(jīng)縮合、氫化、還原胺化及酰胺化合物的還原反應，首次設計并完成了具有C-N橋鍵的乙胺類M受體手性拮抗劑(Schemed)；研究發(fā)現(xiàn)，甲苯為酰胺還原反應過程的良好溶劑。由于整個反應過程未涉