強(qiáng)效乙酰膽堿酯酶抑制劑土震素Territrem B類似物的合成與生物活性研究.pdf

1、早老性癡呆即阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease,簡(jiǎn)稱AD)是與記憶減退和認(rèn)知功能障礙相關(guān)的老年性疾病.根據(jù)乙酰膽堿(ACh)缺損理論發(fā)展起來(lái)的乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑是治療AD的有效藥物.根據(jù)乙酰膽堿缺損理論,腦部乙酰膽堿的缺乏是引起AD的主要原因之一,因此抑制乙酰膽堿酯酶,減少乙酰膽堿被水解,提高腦部乙酰膽堿的相對(duì)濃度,成為治療AD的重要途徑.土震素B(Territrem B)是由中國(guó)臺(tái)灣科學(xué)家從土麴菌(Asp

2、ergillus terreus)之稻米培養(yǎng)液中首次發(fā)現(xiàn)的昆源萜類化合物.其具強(qiáng)效抑制AChE活性,IC<,50>為7.8nM.此外,土震素B的作用機(jī)制與現(xiàn)有的乙酰膽堿酯酶抑制劑如他克林、多奈哌齊、艾斯能等不同,因此該類化合物是發(fā)展新的乙酰膽堿酯酶抑制劑理想的先導(dǎo)化合物.由于土震素B發(fā)酵效價(jià)極低,造成其來(lái)源稀少,因此我們以鼠李科植物酸棗的葉為資源,以其中富含的酸棗葉皂甙制備而得的酸棗仁甙元為原料,進(jìn)行了土震素B結(jié)構(gòu)類似物的半合成研究工作

3、.根據(jù)計(jì)算機(jī)分子模型分析和"堵塞理論",我們?cè)O(shè)計(jì)合成了五個(gè)系列共150余個(gè)化合物,其中結(jié)構(gòu)未見(jiàn)報(bào)道的新化合物及中間體138個(gè).全文共分七章.第一章為文獻(xiàn)綜述部分,討論近年來(lái)老年癡呆癥防治概況及土震素Territrem B的研究近況;第二章則講述該論文的立題依據(jù)、化合物設(shè)計(jì)思路及原料酸棗仁皂甙元Jujubogenin的制備;第三章至第七章分述五個(gè)系列化合物2.2~2.10(Figure 2.2)及其中間體的制備,并進(jìn)行了相關(guān)藥理活性研究.

4、對(duì)新合成的目標(biāo)化合物和中間體,該研究論文均在抑制乙酰膽堿酯酶、抑制caspase-3、KB細(xì)胞抑制和大鼠海馬神經(jīng)元抗缺糖缺氧等生物活性方面進(jìn)行了評(píng)價(jià).結(jié)果發(fā)現(xiàn)化合物2.6.2,3.5.1和3.7.4具弱AChE抑制活性;所合成之化合物對(duì)caspase-3均無(wú)明顯抑制作用;化合物3.5.5,3.7.1,2.4.2,和2.5.1抑制KB(口腔表皮樣癌)細(xì)胞的IC<,50>值分別為2.0,3.5,6.5和14μM;化合物3.6.2和2.2.6