延長氟尿苷給藥時(shí)間及合用亞葉酸對大鼠體內(nèi)氟尿苷及其代謝物氟尿嘧啶的藥物動(dòng)力學(xué)與組織分布轉(zhuǎn)化的影響.pdf

1、北京協(xié)和醫(yī)院絨癌組目前治療滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤主要是采取FUDR連續(xù)5天持續(xù)8小時(shí)輸注的化療方案。為了進(jìn)一步提高其對滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的療效，依據(jù)FUDR治療其它腫瘤的臨床文獻(xiàn)報(bào)告，臨床準(zhǔn)備嘗試觀察采用FUDR持續(xù)120小時(shí)輸注(相同劑量持續(xù)24小時(shí)輸注連續(xù)5天)的化療方案的臨床療效，是否優(yōu)于原化療方案；同時(shí)也希望考察合用亞葉酸鈣(CF)是否可以增加FUDR的療效。但由于目前還沒有關(guān)于新化療方案治療滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的臨床研究文獻(xiàn)參考，因此有必要先在動(dòng)物體

2、內(nèi)進(jìn)行研究，考察FUDR給藥時(shí)間改變及合用CF后對FUDR及其代謝物5FU在大鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)特征的影響，尤其是FUDR及其代物5FU在其治療滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的主要靶組織(子宮組織)的分布與代謝轉(zhuǎn)化的影響，為下一步臨床實(shí)驗(yàn)提供數(shù)據(jù)支持。 本實(shí)驗(yàn)首先分別建立了大鼠血清中及子宮組織中FUDR和5FU的HPLC測定方法。這些方法靈敏專一，準(zhǔn)確精密，滿足下一步在大鼠體內(nèi)進(jìn)行FUDR及其代謝物5FU的藥物動(dòng)力學(xué)、組織分布及代謝轉(zhuǎn)化的研究要求

3、。在此基礎(chǔ)上，模擬臨床給藥劑量及給藥時(shí)間的變化，同時(shí)也考慮到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的可實(shí)施性。依據(jù)隨機(jī)、對照的原則，將190只雌性Wistar大鼠隨機(jī)分為A、B、C、D四組，A、C兩組大鼠各45只，2小時(shí)輸注FUDR，對應(yīng)臨床持續(xù)8小時(shí)給藥化療方案；B、D兩組大鼠各50只，6小時(shí)輸注FUDR，對應(yīng)臨床持續(xù)120小時(shí)給藥化療方案；C、D兩組在給予FUDR之前先給予CF。FUDR與CF分別采用靜脈持續(xù)輸注和靜脈注射的給藥方式，給藥劑量依據(jù)臨床用藥劑量采用

4、種間轉(zhuǎn)換公式計(jì)算獲得。根據(jù)藥物動(dòng)力學(xué)原理及文獻(xiàn)報(bào)告的FUDR半衰期設(shè)計(jì)每組樣本采集時(shí)間點(diǎn)，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)5只大鼠，2小時(shí)輸注組分9個(gè)時(shí)間點(diǎn)，6小時(shí)輸注組分10個(gè)時(shí)間點(diǎn)。每只大鼠按設(shè)計(jì)好的時(shí)間，以斷頭的方式采集血樣本，同時(shí)采集子宮組織樣本。采集的樣本分別采用已建立好的HPLC方法測定大鼠血清和子宮組織中FUDR及5FU濃度。對各實(shí)驗(yàn)組每個(gè)時(shí)間點(diǎn)5只大鼠的樣本測定值進(jìn)行匯總，并用Grubbs檢驗(yàn)法對可疑值進(jìn)行取舍后，取均值作為該點(diǎn)的藥物濃度，繪

5、制出藥時(shí)曲線。采用Winnolin藥動(dòng)學(xué)軟件計(jì)算出大鼠血清中FUDR和5FU及大鼠子宮組織中5FU的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。分別將A組、C組與B組、D組的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行相應(yīng)對比，判斷FUDR給藥時(shí)間由2小時(shí)延長為6小時(shí)，給藥速率等比例下調(diào)后，對大鼠體內(nèi)FUDR及其代謝物5FU的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響。分別將A組、B組與C組、D組的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行相應(yīng)對比，判斷合用CF后對大鼠體內(nèi)FUDR及其代謝物5FU的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響。把每只大鼠血清5FU與

6、FUDR濃度轉(zhuǎn)變?yōu)槟枬舛?，?jì)算它們之間的比值，對各實(shí)驗(yàn)組每個(gè)時(shí)間點(diǎn)5只大鼠的血清5FU/FUDR的摩爾濃度比值進(jìn)行匯總，并對可疑值進(jìn)行取舍后，取均值，繪制出血清5FU/FUDR的摩爾濃度比隨時(shí)間變化的趨勢曲線。比較相應(yīng)實(shí)驗(yàn)組大鼠血清5FU/FUDR的摩爾濃度比值隨時(shí)間變化趨勢間的差異，分別判斷FUDR給藥時(shí)間延長及合用CF對鼠血中FUDR向5FU轉(zhuǎn)化的影響。計(jì)算每只大鼠子宮組織中5FU與血清中5FU的濃度比值，對各實(shí)驗(yàn)組每個(gè)時(shí)間點(diǎn)5只

7、大鼠的子宮組織5FU/血清5FU濃度比值進(jìn)行匯總，并對可疑值進(jìn)行取舍后，取均值，繪制出子宮組織5FU/血清5FU濃度比隨時(shí)間變化的趨勢曲線。比較相應(yīng)實(shí)驗(yàn)組大鼠子宮組織5FU/血清5FU濃度比隨時(shí)間變化趨勢間的差異，分別判斷FUDR給藥時(shí)間延長及合用CF對FUDR向子宮組織的分布轉(zhuǎn)化的影響。依據(jù)本實(shí)驗(yàn)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)大鼠尾靜脈輸注FUDR后，血清及子宮組織中檢測出了較高濃度的5FU，但在子宮組織中基本未有FUDR檢出，推測可能是由于FUDR在子

8、宮中被迅速轉(zhuǎn)化為5FU。 本研究發(fā)現(xiàn)，大鼠尾靜脈輸注FUDR時(shí)間由2小時(shí)延長為6小時(shí)，給藥速率等比例下降后，對血清FUDR的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及向其代謝物5FU的分布轉(zhuǎn)化沒有顯著影響，但使血清中FUDR的代謝物5FU的半衰期縮短。合用CF后可以增加大鼠血清中FUDR及其代謝物5FU的AUC與Cmax，降低了子宮組織中5FU的Cmax，還可以明顯增高2小時(shí)輸注組大鼠子宮中5FU的AUC。對CF是否能夠促進(jìn)FUDR的抗腫瘤效果，仍有待于進(jìn)一